EGF-EGFR相互作用を標的とする新しい薬物に向けて：代謝的に安定した二環ペプチドの設計

癌では、悪性細胞の増殖は、表皮成長因子受容体（EGFR）経路などの成長署名メカニズムの過剰活性化によって駆動されます。その治療的関連性にもかかわらず、EGF-EGFR相互作用は、主に大きなサイズと結合ポケットと空洞の欠如の結果として、合成分子による阻害にとらえどころのないままです。環状モチーフやその他の構造的制約を備えた設計ペプチドは、このような挑戦的なタンパク質間相互作用（PPI）を調節する可能性があります。本明細書では、EGFRの界面ドメインを模倣し、小規模なパートナー（すなわち、EGF）を標的とすることによりEGF-EGFR相互作用を阻害する一連の二環制約ペプチドの構造ベースの設計を提示します。この設計プロセスは、in silico方法の統合された使用と、NMR分光法や表面音波などの生物物理学的手法によって導かれました。最良の類似体は、EGFR+ヒト癌細胞の生存率を選択的に低下させることができました。それらの有効性に加えて、これらの二環ペプチドには、卓越した安定性とin vivoアプリケーションに適した候補になる代謝抵抗性の特徴が恵まれています。

In cancer, proliferation of malignant cells is driven by overactivation of growth-signalling mechanisms, such as the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway. Despite its therapeutic relevance, the EGF-EGFR interaction has remained elusive to inhibition by synthetic molecules, mostly as a result of its large size and lack of binding pockets and cavities. Designed peptides, featuring cyclic motifs and other structural constraints, have the potential to modulate such challenging protein-protein interactions (PPIs). Herein, we present the structure-based design of a series of bicyclic constrained peptides that mimic an interface domain of EGFR and inhibit the EGF-EGFR interaction by targeting the smaller partner (i.e., EGF). This design process was guided by the integrated use of in silico methods and biophysical techniques, such as NMR spectroscopy and surface acoustic wave. The best analogues were able to reduce selectively the viability of EGFR+ human cancer cells. In addition to their efficacy, these bicyclic peptides are endowed with exceptional stability and metabolic resistance-two features that make them suitable candidates for in vivo applications.