アンキリンとスペクトリン - アクチンサイト骨格へのL1結合は、L1接着およびエタノール催奇形のエタノール阻害を調節します

エタノールは、L1神経細胞接着分子によって媒介される細胞接着を阻害することにより、胎児アルコールスペクトル障害（FASD）を引き起こします。エタノールは、L1細胞外ドメイン（ECD）のアルコール結合ポケットと相互作用し、L1細胞質ドメイン（CD）でのS1248の脱リン酸化により、L1接着はエタノール（L1非感受性）による阻害に鈍感になります。この内側のシグナル伝達の根底にあるメカニズムは不明です。ここでは、S1152、Y1176、S1181、およびS1248でのヒトL1-CDのリン酸化が、アンキリン-Gおよびスペクトリン - アクチンサイト骨格とのL1カップリングを促進することにより、L1をエタノールに敏感にすることを示しています。アンキリンからL1を分離するアンキリンGまたはL1変異のノックダウンは、エタノールではなく、L1感受性を低下させますが、細胞外アルコール結合ポケットの小さな立体構造変化と一致しています。Y1176およびL1とのアンキリンG結合のリン酸化は、エタノールがエタノール耐性NIH/3T3クローン細胞株よりもL1接着を阻害するNIH/3T3クローン細胞株でより高くなります。同様に、Y1176のリン酸化は、エタノール耐性C57BL/6Nマウスよりもエタノールテラトン形成に敏感なC57BL/6Jマウスの方が高くなっています。最後に、S1152をリン酸化するキナーゼであるAnkyrin-GとP90RSKをコードする遺伝子の多型は、出生前エタノール曝露の子供の顔面障害に関連しています。これらの発見は、L1結合をアンキリンに調節する遺伝子がFASD.-Dou、X.、Menkari、C.、Mitsuyama、R.、Foroud、T.、Wetherill、L.、Hammond、P.、Suttie、M.、Chen、X.、Chen、S.-Y.、Charness、M。E.、胎児アルコールスペクトル障害に関する共同イニシアチブ。AnkyrinおよびSpectrin-アクチンサイト骨格へのL1カップリングは、L1接着とエタノールテラトン形成のエタノール阻害を調節します。

Ethanol causes fetal alcohol spectrum disorders (FASDs) partly by inhibiting cell adhesion mediated by the L1 neural cell adhesion molecule. Ethanol interacts with an alcohol binding pocket in the L1 extracellular domain (ECD), and dephosphorylation of S1248 in the L1 cytoplasmic domain (CD) renders L1 adhesion insensitive to inhibition by ethanol (L1 insensitive). The mechanism underlying this inside-out signaling is unknown. Here we show that phosphorylation of the human L1-CD at S1152, Y1176, S1181, and S1248 renders L1 sensitive to ethanol by promoting L1 coupling with ankyrin-G and the spectrin-actin cytoskeleton. Knockdown of ankyrin-G or L1 mutations that uncouple L1 from ankyrin reduce L1 sensitivity to ethanol, but not methanol, consistent with a small conformational change in the extracellular alcohol binding pocket. Phosphorylation of Y1176 and ankyrin-G coupling with L1 are higher in NIH/3T3 clonal cell lines in which ethanol inhibits L1 adhesion than in ethanol-resistant NIH/3T3 clonal cell lines. Similarly, phosphorylation of Y1176 is higher in C57BL/6J mice that are sensitive to ethanol teratogenesis than in ethanol resistant C57BL/6N mice. Finally, polymorphisms in genes that encode ankyrin-G and p90rsk, a kinase that phosphorylates S1152, are linked to facial dysmorphology in children with heavy prenatal ethanol exposure. These findings indicate that genes that regulate L1 coupling to ankyrin may influence susceptibility to FASD.-Dou, X., Menkari, C., Mitsuyama, R., Foroud, T., Wetherill, L., Hammond, P., Suttie, M., Chen, X., Chen, S.-Y., Charness, M. E., Collaborative Initiative on Fetal Alcohol Spectrum Disorders. L1 coupling to ankyrin and the spectrin-actin cytoskeleton modulates ethanol inhibition of L1 adhesion and ethanol teratogenesis.