RHOAの受容体チロシンキナーゼ活性化は、DLC1のAKTリン酸化によって媒介されます。

いくつかの受容体チロシンキナーゼ（RTK）リガンドは、変換されていない形質転換された細胞株におけるRhoA-グアノシン三リン酸（GTP）を増加させ、この現象を決定することは、AKTセリン/スレオニンキナーゼを活性化するRTKに依存します。RhoA-GTPの増加は、焦点接着に関連するRho GTPase活性化タンパク質（RHOGAP）であるDLC1腫瘍抑制因子の3つのセリン（S298、S329、およびS567）をAktリン酸化したことに起因します。DLC1 RhogapドメインにN末端に位置するセリンのリン酸化は、そのN末端領域のRhogapドメインへの強い結合を誘導し、DLC1をオープンでアクティブダイマーから閉じた不活性モノマーに変換します。RhoA-GTPとRhogapドメインとの相互作用を妨げるこの結合は、RhoA-GTPの加水分解、他のDLC1リガンドの結合、およびDLC1の焦点接着との共局在化を減少させ、腫瘍抑制活性を減衰させます。DLC1は、AKT阻害がDLC1陽性トランスジェニック癌モデルおよびDLC1陽性がん細胞株で強力な抗腫瘍活性を持っているため、DLC1陽性がんの重要なAKT標的です。

We report several receptor tyrosine kinase (RTK) ligands increase RhoA-guanosine triphosphate (GTP) in untransformed and transformed cell lines and determine this phenomenon depends on the RTKs activating the AKT serine/threonine kinase. The increased RhoA-GTP results from AKT phosphorylating three serines (S298, S329, and S567) in the DLC1 tumor suppressor, a Rho GTPase-activating protein (RhoGAP) associated with focal adhesions. Phosphorylation of the serines, located N-terminal to the DLC1 RhoGAP domain, induces strong binding of that N-terminal region to the RhoGAP domain, converting DLC1 from an open, active dimer to a closed, inactive monomer. That binding, which interferes with the interaction of RhoA-GTP with the RhoGAP domain, reduces the hydrolysis of RhoA-GTP, the binding of other DLC1 ligands, and the colocalization of DLC1 with focal adhesions and attenuates tumor suppressor activity. DLC1 is a critical AKT target in DLC1-positive cancer because AKT inhibition has potent antitumor activity in the DLC1-positive transgenic cancer model and in a DLC1-positive cancer cell line but not in an isogenic DLC1-negative cell line.