癌細胞可溶性因子間葉系間質細胞を再プログラムしてサイクリングを遅くし、より幹様状態の化学療法施設細胞

背景：間葉系幹細胞（MSC）は、腫瘍の進行、成長、および転移の調節において異なる役割を果たします。MSCは腫瘍部位に多数募集され、その後、腫瘍の進行と薬物感受性の調節において重要な微小環境の役割があります。しかし、MSC可塑性に対する腫瘍微小環境の効果は、あまり理解されていないままです。ここでは、骨髄間葉系幹細胞（BM-MSC）のより幹様状態を促進する可溶性因子を分泌する癌細胞のパラクリン効果を報告します。 方法：BM-MSCに対するMCF7、HELA、およびHEPG2がん細胞株から分泌される可溶性因子の効果は、トランスウェル間接共培養システムを使用して評価されました。5日間の共培養の後、BM-MSCは、表面マーカー発現のフローサイトメトリー、遺伝子発現プロファイルのQPCR、およびマーカー発現の共焦点免疫蛍光によって特徴付けられました。次に、化学療法剤に対する共培養BM-MSCの感度、その細胞周期プロファイル、およびDNA損傷に対する反応を測定しました。癌細胞との共培養後のBM-MSCの球体形成、侵襲的特性、および生体内性能も測定されました。 結果：直接細胞接触なしの癌細胞とBM-MSCの間接的な共培養は、多能性、癌細胞、および癌幹細胞（CSC）のマーカーを高度に発現する化学療法抵抗性紡績幹細胞を生成しました。彼らはまた、サイド集団の特性を示し、培養における球体形成を強化しました。したがって、これらの細胞はがん誘発性幹細胞（CISC）と呼ばれていました。CISCSは、TGF-β刺激時にさらに増強され、β-カテニン経路とALDH1A1の高発現を実証した、より間葉系表現型を示しました。 結論：これらの発見は、腫瘍微小環境に多数採用されたMSCが細胞の可塑性を示し、より幹様状態を獲得し、がん細胞分泌因子にさらされるとCSCのいくつかの特性を獲得する可能性があることを示しています。これらの獲得された特性は、腫瘍の進行、生存、および転移に寄与する可能性があります。私たちの発見は、MSCとがん細胞間の相互作用に関する新しい洞察を提供し、癌療法の新しい分子標的を特定する可能性があります。

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells (MSCs) play different roles in modulating tumor progression, growth, and metastasis. MSCs are recruited to the tumor site in large numbers and subsequently have an important microenvironmental role in modulating tumor progression and drug sensitivity. However, the effect of the tumor microenvironment on MSC plasticity remains poorly understood. Herein, we report a paracrine effect of cancer cells, in which they secrete soluble factors that promote a more stem-like state in bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs). METHODS: The effect of soluble factors secreted from MCF7, Hela, and HepG2 cancer cell lines on BM-MSCs was assessed using a Transwell indirect coculture system. After 5 days of coculture, BM-MSCs were characterized by flow cytometry for surface marker expression, by qPCR for gene expression profile, and by confocal immunofluorescence for marker expression. We then measured the sensitivity of cocultured BM-MSCs to chemotherapeutic agents, their cell cycle profile, and their response to DNA damage. The sphere formation, invasive properties, and in-vivo performance of BM-MSCs after coculture with cancer cells were also measured. RESULTS: Indirect coculture of cancer cells and BM-MSCs, without direct cell contact, generated slow cycling, chemoresistant spheroid stem cells that highly expressed markers of pluripotency, cancer cells, and cancer stem cells (CSCs). They also displayed properties of a side population and enhanced sphere formation in culture. Accordingly, these cells were termed cancer-induced stem cells (CiSCs). CiSCs showed a more mesenchymal phenotype that was further augmented upon TGF-β stimulation and demonstrated a high expression of the β-catenin pathway and ALDH1A1. CONCLUSIONS: These findings demonstrate that MSCs, recruited to the tumor microenvironment in large numbers, may display cellular plasticity, acquire a more stem-like state, and acquire some properties of CSCs upon exposure to cancer cell-secreted factors. These acquired characteristics may contribute to tumor progression, survival, and metastasis. Our findings provide new insights into the interactions between MSCs and cancer cells, with the potential to identify novel molecular targets for cancer therapy.