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Nature communications2017Nov09Vol.8issue(1)

Rag GTPaseおよびMTORC1の膜 - アンカーリングにおける足場として機能するラゲーターの構造的基盤

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

ラパマイシン複合体1(MTORC1)の機械的標的のアミノ酸依存性活性化は、P18、MP1、P14、HBXIP、およびC7ORF59で構成されるRagulator複合体によってリソソームに動員されるRAG GTPaseによって媒介されます。ただし、分子メカニズムはとらえどころのないものです。ここでは、p18がMP1-P14およびC7ORF59-HBXIPヘテロダイマーの周りに包まれ、p18とMP1、C7ORF59、およびHBXIPとの相互作用がラゲーターのアセンブリに不可欠であるラゲーターの結晶構造を報告します。RAG GTPaseの障害ドメインには、p18のヘリックスα1とMP1-P14の2つのヘリックス側の2つの結合部位があります。ラゲーターとRAG GTPaseとの相互作用は、それらの細胞共局在に必要であり、C17ORF59によって競争力のある阻害を行うことができます。まとめて、我々のデータは、ラゲーターがmTORC1シグナル伝達のリソソーム膜にラグGTPaseを動員する足場として機能することを示しています。

ラパマイシン複合体1(MTORC1)の機械的標的のアミノ酸依存性活性化は、P18、MP1、P14、HBXIP、およびC7ORF59で構成されるRagulator複合体によってリソソームに動員されるRAG GTPaseによって媒介されます。ただし、分子メカニズムはとらえどころのないものです。ここでは、p18がMP1-P14およびC7ORF59-HBXIPヘテロダイマーの周りに包まれ、p18とMP1、C7ORF59、およびHBXIPとの相互作用がラゲーターのアセンブリに不可欠であるラゲーターの結晶構造を報告します。RAG GTPaseの障害ドメインには、p18のヘリックスα1とMP1-P14の2つのヘリックス側の2つの結合部位があります。ラゲーターとRAG GTPaseとの相互作用は、それらの細胞共局在に必要であり、C17ORF59によって競争力のある阻害を行うことができます。まとめて、我々のデータは、ラゲーターがmTORC1シグナル伝達のリソソーム膜にラグGTPaseを動員する足場として機能することを示しています。

Amino acid-dependent activation of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is mediated by Rag GTPases, which are recruited to the lysosome by the Ragulator complex consisting of p18, MP1, p14, HBXIP and C7orf59; however, the molecular mechanism is elusive. Here, we report the crystal structure of Ragulator, in which p18 wraps around the MP1-p14 and C7orf59-HBXIP heterodimers and the interactions of p18 with MP1, C7orf59, and HBXIP are essential for the assembly of Ragulator. There are two binding sites for the Roadblock domains of Rag GTPases: helix α1 of p18 and the two helices side of MP1-p14. The interaction of Ragulator with Rag GTPases is required for their cellular co-localization and can be competitively inhibited by C17orf59. Collectively, our data indicate that Ragulator functions as a scaffold to recruit Rag GTPases to lysosomal membrane in mTORC1 signaling.

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