β-サラセミアおよび鎌状赤血球疾患を治療するための胎児ヘモグロビンの再活性化

成体造血細胞における胎児ヘモグロビン（HBF）の再活性化は、HBFの産生を増加させてからβ-タラセミアや鎌状赤血球疾患（SCD）など、β-グロビン遺伝子の有害な変異を持つ患者に大きな臨床的利益の可能性があります。β-グロビン鎖（β-サラセミア）の過少生産を補償し、鎌状赤血球重合（SCD）を破壊する可能性もあります。したがって、過去数十年にわたって、これらのβ-グロビノパシーの効果からの潜在的な治療的緩和のために、成体赤血球細胞のHBFの合成を誘導する効果的な方法を特定するための協調的な努力がなされてきました。HBFの化学誘導因子と、成体赤血球細胞のin vitroおよびin vivoでHBF合成を再活性化できる多数の転写因子が同定されています。しかし、薬物または調節タンパク質のいずれかを操作しようとする試みでは限られた成功しかなく、患者のほんの一部のみであり、これらの薬物または転写因子に対する個々の反応に大きなばらつきがあります。これらの研究は、ヘモグロビンスイッチングの根底にある分子メカニズムを理解するための重要性を強調しているため、これらの障害を治療するために将来の研究を設計できるようにします。

Reactivation of fetal hemoglobin (HbF) in adult hematopoietic cells has the potential for great clinical benefit in patients bearing deleterious mutations in the β-globin gene, such as β-thalassemia and sickle cell disease (SCD), since increasing the production of HbF can compensate for underproduction of β-globin chains (in β-thalassemia) and it can also disrupt sickle hemoglobin polymerization (in SCD). Thus for the past few decades, concerted efforts have been made to identify an effective way to induce the synthesis of HbF in adult erythroid cells for potential therapeutic relief from the effects of these β-globinopathies. Chemical inducers of HbF as well as a number of transcription factors that are able to reactivate HbF synthesis in vitro and in vivo in adult erythroid cells have been identified. However, there has been only limited success in attempts to manipulate either the drugs or regulatory proteins, and in only a fraction of patients, and there is wide variation in individual response to these drugs or transcription factors. These studies highlight the importance for understanding the molecular mechanisms underlying hemoglobin switching so that future studies can be designed to treat these disorders.