EPHA2受容体の小分子アゴニストの設計と合成

EPHA2受容体キナーゼのリガンド非依存性活性化は、がんの転移と浸潤を促進します。小分子アゴニストでEPHA2受容体チロシンキナーゼを活性化することは、EPHA2がんの過剰発現を治療するための新しい戦略です。この研究では、EPHA2受容体アゴニストとして同定された小分子ドキサゾシンの鉛最適化を実施しました。33の新しいアナログが開発および評価されました。構造活性の関係は、これらの導関数のEPHA2活性化に基づいて要約されました。2つの新しい誘導体化合物24および27は、ドキサゾシンと比較して大幅に改善された活性を示しました。化合物24にはかさばるアミド部分があり、化合物27には、親の化合物とは非常に異なる二量体構造があります。二量体の12炭素リンカーを備えた化合物27は、キナーゼを活性化し、受容体の内在化と細胞死を最高の効力で誘導しました。6炭素リンカーを備えた別のダイマーは、リンカーが長いダイマーと比較して効力が大幅に低下し、リンカーの長さが二量体アゴニストの活動に重要であることを示唆しています。新しい分子の受容体結合特性を調査するために、ドッキング研究を適用して、小分子がEpha2受容体にどのように結合するかを調べました。結果は、化合物24および27がドキサゾシンよりもEPHA2により多くの水素結合を形成し、受容体に対する結合親和性が高い可能性があることを示唆しています。

Ligand-independent activation of EphA2 receptor kinase promotes cancer metastasis and invasion. Activating EphA2 receptor tyrosine kinase with small molecule agonist is a novel strategy to treat EphA2 overexpressing cancer. In this study, we performed a lead optimization of a small molecule Doxazosin that was identified as an EphA2 receptor agonist. 33 new analogs were developed and evaluated; a structure-activity relationship was summarized based on the EphA2 activation of these derivatives. Two new derivative compounds 24 and 27 showed much improved activity compared to Doxazosin. Compound 24 possesses a bulky amide moiety, and compound 27 has a dimeric structure that is very different to the parental compound. Compound 27 with a twelve-carbon linker of the dimer activated the kinase and induced receptor internalization and cell death with the best potency. Another dimer with a six-carbon linker has significantly reduced potency compared to the dimer with a longer linker, suggesting that the length of the linker is critical for the activity of the dimeric agonist. To explore the receptor binding characteristics of the new molecules, we applied a docking study to examine how the small molecule binds to the EphA2 receptor. The results reveal that compounds 24 and 27 form more hydrogen bonds to EphA2 than Doxazosin, suggesting that they may have higher binding affinity to the receptor.