EPH/エフリンの相互作用を標的とする新しい生体利用可能な小分子の薬理学的評価

Eph/ephrinシステムは、がん療法の新たな標的ですが、強力で安定した、経口生物学的利用可能な化合物の欠如が分野の発達を損なっています。2009年以来、私たちの研究グループは、Eph/ephrinシステムを標的とする小分子の発見と開発に専念しており、私たちの研究は、強力だが問題のあるEph/Ephrin拮抗薬であるUnipR129の合成で頂点に達しました。ここでは、2つの誘導体（UNIPR139およびUNIPR502）のin vitro薬理学的特性について、UNIPR129の構造に由来しています。これらの2つの化合物は、すべてのEPH受容体の競合的で可逆的な拮抗薬として作用し、低ミクロモル範囲のEPHASおよびEPHBS受容体に結合するエフリンA1と-B1の両方の両方を減少させました。エフリン-A1依存性EPHA2活性化を阻害するアンタゴニストとして作用し、UNIPR139は抗血管新生効果を発揮し、in vitroでのHUVECチューブ形成を阻害し、Chick軟骨アラント酸膜アッセイでVEGF誘導血管形成を阻害しました。最後に、UNIPR139の経口バイオアベイラビリティは、EPH/エフリンシステムを標的とする分子の検索における一歩前進を表し、将来の生体内研究に役立つ新しい薬理学的ツールを提供します。

Eph/ephrin system is an emerging target for cancer therapy but the lack of potent, stable and orally bioavailable compounds is impairing the development of the field. Since 2009 our research group has been devoted to the discovery and development of small molecules targeting Eph/ephrin system and our research culminated with the synthesis of UniPR129, a potent but problematic Eph/ephrin antagonist. Herein, we describe the in vitro pharmacological properties of two derivatives (UniPR139 and UniPR502) stemmed from structure of UniPR129. These two compounds acted as competitive and reversible antagonists of all Eph receptors reducing both ephrin-A1 and -B1 binding to EphAs and EphBs receptors in the low micromolar range. The compounds acted as antagonists inhibiting ephrin-A1-dependent EphA2 activation and UniPR139 exerted an anti-angiogenic effect, inhibiting HUVEC tube formation in vitro and VEGF-induced vessel formation in the chick chorioallantoic membrane assay. Finally, the oral bioavailability of UniPR139 represents a step forward in the search of molecules targeting the Eph/ephrin system and offers a new pharmacological tool useful for future in vivo studies.