RTP801は、慢性拘束ストレス下でのパーキンソン病のマウスモデルにおけるA53Tα-シヌクレインの神経変性プロセスの重要な要因です

背景と目的：最近、パーキンソン病の発生率は、現代社会の絶えず増加するストレッサーに関連して、若い人口に移行する傾向を示しています。しかし、この関係はあいまいなままです。ここでは、この変化の根底にあるストレスの貢献とメカニズムを調査しました。 実験的アプローチ：パーキンソン病（PD）のモデルである10ヶ月のα-シヌクレインA53Tマウスを、一定のストレス刺激を持つPD感受性の人をシミュレートするために、慢性拘束ストレス（CRS）で治療されました。PD様行動テストと病理学的変化が評価されました。分化したPC12-A53T細胞をin vitroでコルチコステロンで処理しました。ウエスタンブロット、マイクロRNA発現分析、免疫蛍光染色、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ、およびHPLC電気化学検出を使用して、ストレス治療後の細胞および分子ネットワークを評価しました。in vivoでは、shRNAレンチウイルスの定位軸注射を使用して、in vitroの結果を確認しました。 主な結果：タンパク質RTP801は、DNA損傷誘導性転写産物4によってエンコードされており、CRS治療後の主体のドーパミン作動性ニューロンで特異的に増加しました。RTP801は、miR-7のダウンレギュレーションにより、転写後に阻害されました。プロテアソーム分解の阻害を通じてRTP801の離職の遅れも、その高い含有量に寄与しました。RTP801の上昇はオートファジーをブロックし、オリゴマーα-シヌクレインの蓄積を増加させ、小胞体ストレスを悪化させました。RTP801阻害は、このプロセス中の神経変性の症状を緩和しました。 結論と意味：RTP801は、特に社会的圧力の増加の下で生きているPD感受性患者にとって、PDの治療の有望な標的です。RTP801のダウンレギュレーションは、PDの以前の発症に対する現在の傾向を阻害する可能性があります。

BACKGROUND AND PURPOSE: Recently, the incidence of Parkinson's disease has shown a tendency to move to a younger population, linked to the constantly increasing stressors of modern society. However, this relationship remains obscure. Here, we have investigated the contribution of stress and the mechanisms underlying this change. EXPERIMENTAL APPROACH: Ten-month-old α-synuclein A53T mice, a model of Parkinson's disease (PD), were treated with chronic restraint stress (CRS) to simulate a PD-sensitive person with constant stress stimulation. PD-like behavioural tests and pathological changes were evaluated. Differentiated PC12-A53T cells were treated with corticosterone in vitro. We used Western blot, microRNA expression analysis, immunofluorescence staining, dual luciferase reporter assay and HPLC electrochemical detection to assess cellular and molecular networks after stress treatment. In vivo, stereotaxic injection of shRNA lentivirus was used to confirm our in vitro results. KEY RESULTS: The protein RTP801 is encoded by DNA-damage-inducible transcript 4, and it was specifically increased in dopaminergic neurons of the substantia nigra after CRS treatment. RTP801 was post-transcriptionally inhibited by the down-regulation of miR-7. Delayed turnover of RTP801, through the inhibition of proteasome degradation also contributed to its high content. Elevated RTP801 blocked autophagy, thus increasing accumulation of oligomeric α-synuclein and aggravating endoplasmic reticulum stress. RTP801 inhibition alleviated the symptoms of neurodegeneration during this process. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: RTP801 is a promising target for the treatment of PD, especially for PD-sensitive patients who live under increased social pressure. Down-regulation of RTP801 could inhibit the current tendency to an earlier onset of PD.