タキシフォリンによるHEWLフィブリル形成の阻害：作用機序

アミロイド関連疾患の治療的アプローチの中で、最近、効果的な凝集化合物としての天然産物の使用に注意が向けられています。豊富なin vitroおよびin vivoの証拠は、これらの化合物の一般的な阻害活性を示していますが、一般に同じ作用メカニズムを示唆していません。ここでは、食物とハーブの遍在性の生物活性成分であるタキシフォリンが、非常に大きな球状の鎖様凝集体の形成を引き起こすことにより、HEWLアミロイド線維の形成とそれらに関連する毒性を阻害することを示しています。このプロセスを特徴付けるために、さまざまなアミロイド特異的技術が採用されました。タクイフォリンは、そのネイティブ状態の分子を安定化するのではなく、HEWLプレミブリラ種に結合することにより、その効果を発揮することがわかりました。さらに、結合は、アミロイド経路を低い球状の鎖様凝集体が低いβシート含有量と溶媒に曝露した疎水性パッチを減少させるために迂回させることになります。Tht蛍光測定は、成長期の終了時に大きな原生生物凝集体の生成により、タキシフォリンの結合能力が大幅に減少することを示しています。これらの結果は、アミロイド関連疾患のタンパク質凝集の有望な阻害剤を設計するのに役立つと考えています。

Among therapeutic approaches for amyloid-related diseases, attention has recently turned to the use of natural products as effective anti-aggregation compounds. Although a wealth of in vitro and in vivo evidence indicates some common inhibitory activity of these compounds, they don't generally suggest the same mechanism of action. Here, we show that taxifolin, a ubiquitous bioactive constituent of foods and herbs, inhibits formation of HEWL amyloid fibrils and their related toxicity by causing formation of very large globular, chain-like aggregates. A range of amyloid-specific techniques were employed to characterize this process. We found that taxifolin exerts its effect by binding to HEWL prefibrillar species, rather than by stabilizing the molecule in its native-like state. Furthermore, it's binding results in diverting the amyloid pathway toward formation of very large globular, chain-like aggregates with low β-sheet content and reduced solvent-exposed hydrophobic patches. ThT fluorescence measurements show that the binding capacity of taxifolin is significantly reduced, upon generation of large protofibrillar aggregates at the end of growth phase. We believe these results may help design promising inhibitors of protein aggregation for amyloid-related diseases.