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CD137（4-1bb）共刺激は、以前にCD137ライゲーションを経験したT細胞の究極の挙動を指示する長期的な変更を刻印します。エピジェネティックな変化は、これらの長期的な結果に適したメカニズムを提供する可能性があります。ゲノム全体のDNAメチル化アレイは、がん免疫療法のための第I/II相臨床試験であるウレルマブを含む、アゴニストモノクローナル抗体でCD137に対して刺激されたヒト末梢血CD8+ Tリンパ球で実行されました。いくつかの遺伝子は、CD137共刺激に応答して一貫したメチル化パターンを示しました。これは、一連の健康なドナーでのパイロシーケンスによって確認されました。CD96、HHLA2、CCR5、CXCR5、およびCCL5は、DNAメチル化によって調節される免疫関連遺伝子の1つであり、mRNAおよびタンパク質発現の変化をもたらしました。これらの遺伝子は、ナイーブ対抗原体験型CD8+ T細胞でも示差的にメチル化されています。転写因子TCF1およびMICRORNA miR-21は、CD137共刺激時のDNAメチル化によって調節されました。このような遺伝子発現調節因子は、標的遺伝子の発現を制御することにより、DNAメチル化の効果を広げることができます。全体として、クロマチンのリモデリングは、その後の抗原認識時に差別的に反応する態勢を整えたCD137共刺激Tリンパ球を残すと仮定されています。したがって、CD137は、プライミング中の共刺激をゲノム全体のDNAメチル化とクロマチン再プログラミングに接続します。がんイムノールRes;6（1）;69-78。©2017 AACR。
CD137（4-1bb）共刺激は、以前にCD137ライゲーションを経験したT細胞の究極の挙動を指示する長期的な変更を刻印します。エピジェネティックな変化は、これらの長期的な結果に適したメカニズムを提供する可能性があります。ゲノム全体のDNAメチル化アレイは、がん免疫療法のための第I/II相臨床試験であるウレルマブを含む、アゴニストモノクローナル抗体でCD137に対して刺激されたヒト末梢血CD8+ Tリンパ球で実行されました。いくつかの遺伝子は、CD137共刺激に応答して一貫したメチル化パターンを示しました。これは、一連の健康なドナーでのパイロシーケンスによって確認されました。CD96、HHLA2、CCR5、CXCR5、およびCCL5は、DNAメチル化によって調節される免疫関連遺伝子の1つであり、mRNAおよびタンパク質発現の変化をもたらしました。これらの遺伝子は、ナイーブ対抗原体験型CD8+ T細胞でも示差的にメチル化されています。転写因子TCF1およびMICRORNA miR-21は、CD137共刺激時のDNAメチル化によって調節されました。このような遺伝子発現調節因子は、標的遺伝子の発現を制御することにより、DNAメチル化の効果を広げることができます。全体として、クロマチンのリモデリングは、その後の抗原認識時に差別的に反応する態勢を整えたCD137共刺激Tリンパ球を残すと仮定されています。したがって、CD137は、プライミング中の共刺激をゲノム全体のDNAメチル化とクロマチン再プログラミングに接続します。がんイムノールRes;6（1）;69-78。©2017 AACR。
CD137 (4-1BB) costimulation imprints long-term changes that instruct the ultimate behavior of T cells that have previously experienced CD137 ligation. Epigenetic changes could provide a suitable mechanism for these long-term consequences. Genome-wide DNA methylation arrays were carried out on human peripheral blood CD8+ T lymphocytes stimulated with agonist monoclonal antibody to CD137, including urelumab, which is in phase I/II clinical trials for cancer immunotherapy. Several genes showed consistent methylation patterns in response to CD137 costimulation, which were confirmed by pyrosequencing in a series of healthy donors. CD96, HHLA2, CCR5, CXCR5, and CCL5 were among the immune-related genes regulated by differential DNA methylation, leading to changes in mRNA and protein expression. These genes are also differentially methylated in naïve versus antigen-experienced CD8+ T cells. The transcription factor TCF1 and the microRNA miR-21 were regulated by DNA methylation upon CD137 costimulation. Such gene-expression regulatory factors can, in turn, broaden the effects of DNA methylation by controlling expression of their target genes. Overall, chromatin remodeling is postulated to leave CD137-costimulated T lymphocytes poised to differentially respond upon subsequent antigen recognition. Accordingly, CD137 connects costimulation during priming to genome-wide DNA methylation and chromatin reprogramming. Cancer Immunol Res; 6(1); 69-78. ©2017 AACR.
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