結腸粘膜のプロスタグランジンE2を減らすための個別化されたオメガ-3脂肪酸投与の抗炎症効果は、肥満で減衰します

この臨床試験は、ω-3脂肪酸補給を使用して、結腸粘膜のプロスタグランジンE2（PGE2）を減少させるための個別の投与モデルを開発しました。このモデルは、結腸粘膜PGE2濃度のバイオマーカーとして、血清エイコサペンタエン酸（EPA、ω-3）：アラキドン酸（AA、ω-6）比を利用しました。通常の人間のボランティアは、2週間、低および高ω-3脂肪酸試験用量を投与されました。これにより、各個人の用量と血清EPA：AA比の線の勾配と切片が確立されました。勾配とインターセプトを利用して、12週間にわたって与えられたパーソナライズされたターゲット用量を計算しました。このターゲット用量は、最初は無駄のないげっ歯類に由来するモデルに基づいて計算され、血清EPA：AA比と結腸粘膜PGE2の還元との対数線形関係を示しました。ベイジアン法により、試験が進行するにつれて、げっ歯類モデルにヒトデータを追加することができました。投与モデルは、結腸PGE2の平均結腸粘膜PGE2濃度の50％減少に関連する血清EPA：AA比を達成することを目的としたものでした。二次分析では、PGE2の減少は、過体重および肥満の参加者で有意に減衰しました。これは、薬物力学的予測モデルによって生成されるように、肥満と正常な体重参加者のより高い標的用量にもかかわらず発生しました。12-ヒドロキシコサテトラエン酸でも大きな減少が観察され、PGE3は大幅に増加しました。したがって、がん予防のための将来のバイオマーカー駆動型投与モデルは、エネルギーバランスと、正常組織の全体的なエイコサノイド恒常性を考慮する必要があります。がん前のres;10（12）;729-37。©2017 AACR。

This clinical trial developed a personalized dosing model for reducing prostaglandin E2 (PGE2) in colonic mucosa using ω-3 fatty acid supplementation. The model utilized serum eicosapentaenoic acid (EPA, ω-3):arachidonic acid (AA, ω-6) ratios as biomarkers of colonic mucosal PGE2 concentration. Normal human volunteers were given low and high ω-3 fatty acid test doses for 2 weeks. This established a slope and intercept of the line for dose versus serum EPA:AA ratio in each individual. The slope and intercept was utilized to calculate a personalized target dose that was given for 12 weeks. This target dose was calculated on the basis of a model, initially derived from lean rodents, showing a log-linear relationship between serum EPA:AA ratios and colonic mucosal PGE2 reduction. Bayesian methods allowed addition of human data to the rodent model as the trial progressed. The dosing model aimed to achieve a serum EPA:AA ratio that is associated with a 50% reduction in colonic PGE2 Mean colonic mucosal PGE2 concentrations were 6.55 ng/mg protein (SD, 5.78) before any supplementation and 3.59 ng/mg protein (SD, 3.29) after 12 weeks of target dosing. In secondary analyses, the decreases in PGE2 were significantly attenuated in overweight and obese participants. This occurred despite a higher target dose for the obese versus normal weight participants, as generated by the pharmacodynamic predictive model. Large decreases also were observed in 12-hydroxyicosatetraenoic acids, and PGE3 increased substantially. Future biomarker-driven dosing models for cancer prevention therefore should consider energy balance as well as overall eicosanoid homeostasis in normal tissue. Cancer Prev Res; 10(12); 729-37. ©2017 AACR.