フォークヘッド転写因子FOXO3は、心筋炎の自然キラー細胞機能とウイルスクリアランスを負に調節します

目的：FOXO3は、細胞代謝、生存、炎症性疾患に関与する転写因子です。ただし、FOXO3効果の機械的洞察はまだ限られています。ここでは、自然キラー（NK）細胞反応に対するFOXO3の役割と、ウイルス性心筋炎におけるその効果を調査しました。 方法と結果：野生型（WT）およびFOXO3欠損マウスのコックスサッキーウイルスB3心筋炎のモデルで、ウイルス量および免疫応答に対するFOXO3の影響を調査しました。心臓組織における免疫細胞浸潤、ウイルス力、および炎症誘発性サイトカインの減少が、感染後7日後のFOXO3 - / - マウス（P.I.）で観察されました。ウイルス力は3日目にFOXO3 - / - マウスの心臓でも減衰しましたが、インターフェロン-γ（IFNγ）およびNKP46発現はアップレギュレートされ、NK細胞活性の強化により初期のウイルス制御が示唆されました。NK細胞のCD69発現、CD11B+ CD27+エフェクターNK細胞の頻度、およびFOXO3-/ - マウスの細胞毒性は、WT同腹仔と比較して増強されました。さらに、NK細胞の活性化に不可欠なMicroRNA-155発現は、FOXO3 - / - NK細胞で上昇しましたが、その阻害はIFNγ産生の減少につながりました。寿命関連FOXO3単一ヌクレオチド多型（SNP）RS12212067を運ぶ健康な人間は、NK細胞のIFNγおよび細胞毒性脱顆粒の減少を示しました。このSNPのウイルス性炎症性心筋症（ウイルスCMI）患者は、効率の低いウイルス制御により、結果が低いことを示しました。 結論：我々の結果は、NK細胞機能の調節にFOXO3を巻き込み、FOXO3が抗ウイルス生来の免疫において重要な役割を果たすことを示唆しています。したがって、多型RS12212067などのFOXO3活性の強化は、癌や心血管疾患などの慢性炎症において保護される可能性がありますが、急性ウイルス感染を制御するのに不利です。

AIMS: Foxo3 is a transcription factor involved in cell metabolism, survival, and inflammatory disease. However, mechanistic insight in Foxo3 effects is still limited. Here, we investigated the role of Foxo3 on natural killer (NK) cell responses and its effects in viral myocarditis. METHODS AND RESULTS: Effects of Foxo3 on viral load and immune responses were investigated in a model of coxsackie virus B3 myocarditis in wild-type (WT) and Foxo3 deficient mice. Reduced immune cell infiltration, viral titres, and pro-inflammatory cytokines in cardiac tissue were observed in Foxo3-/- mice 7 days post-infection (p.i.). Viral titres were also attenuated in hearts of Foxo3-/- mice at Day 3 while interferon-γ (IFNγ) and NKp46 expression were up-regulated suggesting early viral control by enhanced NK cell activity. CD69 expression of NK cells, frequencies of CD11b+CD27+ effector NK cells and cytotoxicity of Foxo3-/- mice was enhanced compared to WT littermates. Moreover, microRNA-155 expression, essential in NK cell activation, was elevated in Foxo3-/- NK cells while its inhibition led to diminished IFNγ production. Healthy humans carrying the longevity-associated FOXO3 single nucleotide polymorphism (SNP) rs12212067 exhibited reduced IFNγ and cytotoxic degranulation of NK cells. Viral inflammatory cardiomyopathy (viral CMI) patients with this SNP showed a poorer outcome due to less efficient virus control. CONCLUSION: Our results implicate Foxo3 in regulating NK cell function and suggest Foxo3 playing an important role in the antiviral innate immunity. Thus, enhanced FOXO3 activity such as in the polymorphism rs12212067 may be protective in chronic inflammation such as cancer and cardiovascular disease but disadvantageous to control acute viral infection.