USP1-UAF1デビキチナーゼ複合体はTBK1を安定させ、抗ウイルス反応を促進します

タンク結合キナーゼ1（TBK1）の最適な活性化は、自然抗ウイルス免疫の開始と免疫恒常性の維持に不可欠です。いくつかのE3ユビキチンリガーゼは、そのポリユビキチン化を媒介することによりTBK1活性化を調節することが報告されていますが、TBK1活性に対するデビキチナーゼの機能はほとんど不明のままです。ここでは、ウイルス性感染誘発性生理学的エンハンサーとして、ユビキチン特異的ペプチダーゼ1（USP1）およびUSP1関連因子1（UAF1）によって形成されるデビキチナーゼ複合体を特定しました。USP1-UAF1複合体は、TLR3/4を強化し、RIG-I誘導IFN調節因子3（IRF3）の活性化とその後のIFN-β分泌を強化しました。機械的には、USP1とUAF1がTBK1に結合し、K48関連のポリユビキチン化を除去し、TBK1の分解プロセスを逆転させました。さらに、特定のUSP1-UAF1阻害剤であるML323がIFN-β発現を減衰させ、in vitroおよびin vivoの両方でウイルス複製を強化することがわかりました。したがって、我々の結果は、TBK1活性の制御のための新しいメカニズムの概要を示し、ウイルス性疾患の予防の潜在的な標的としてUSP1-UAF1複合体を示唆しています。

Optimal activation of TANK-binding kinase 1 (TBK1) is crucial for initiation of innate antiviral immunity and maintenance of immune homeostasis. Although several E3 ubiquitin ligases have been reported to regulate TBK1 activation by mediating its polyubiquitination, the functions of deubiquitinase on TBK1 activity remain largely unclear. Here, we identified a deubiquitinase complex, which is formed by ubiquitin specific peptidase 1 (USP1) and USP1-associated factor 1 (UAF1), as a viral infection-induced physiological enhancer of TBK1 expression. USP1-UAF1 complex enhanced TLR3/4 and RIG-I-induced IFN regulatory factor 3 (IRF3) activation and subsequent IFN-β secretion. Mechanistically, USP1 and UAF1 bound to TBK1, removed its K48-linked polyubiquitination, and then reversed the degradation process of TBK1. Furthermore, we found that ML323, a specific USP1-UAF1 inhibitor, attenuated IFN-β expression and enhanced viral replication both in vitro and in vivo. Therefore, our results outline a novel mechanism for the control of TBK1 activity and suggest USP1-UAF1 complex as a potential target for the prevention of viral diseases.