CAT-02-106、MDR1耐性のメイタンシンペイロードを有する部位特異的に結合した抗CD22抗体は、前臨床モデルの優れた有効性と安全性と安全性をもたらします

血液由来の腫瘍は、米国で新たに診断されたすべての癌症例の約10％を占めています。これらのうち、非ホジキンリンパ腫（NHL）の指定は、世界中で最も一般的に診断されている癌の上位10位に集合的にランク付けされている癌の多様なグループを表しています。長期生存傾向は改善されていますが、再発または難治性疾患を持つ患者を助けるために治療には大きな満たされていない臨床的必要性が残っています。その原因は、MDR1などの生体異物ポンプのアップレギュレーションによる薬物流出です。CD22は、NHLの治療のための臨床的に検証された標的ですが、この兆候のために抗CD22薬剤はまだ承認されていません。再発/難治性の治療のための抗CD22抗体薬物コンジュゲート（ADC）の最近の承認はすべて、このタンパク質を標的とする理論的根拠をすべてサポートします。次世代の抗CD22抗体薬物コンジュゲート（ADC）の機会が存在します。CD22を標的とし、MDR1を介した排出に耐性のないcd22を標的としたアルデヒドタグテクノロジーを使用して作られた、特別に共役抗体薬物コンジュゲートについて説明します。このコンストラクトは、CD22+ NHL異種移植片に対して効果的であり、有意な悪影響は観察されず、60 mg/kgのCynomolgus Monkeysで繰り返し投与する可能性があります。これらの用量での総ADCへの曝露（AUC0-INFによって評価される）は、有効性を達成するために必要な暴露が許容範囲を下回っていることを示しました。一緒に、このデータは、この薬物が、以前の治療に対するMDR1関連の耐性を発症したCD22+腫瘍の患者で効果的に使用される可能性があることを示唆しています。モルがんther;17（1）;161-8。©2017 AACR。

Hematologically derived tumors make up ∼10% of all newly diagnosed cancer cases in the United States. Of these, the non-Hodgkin lymphoma (NHL) designation describes a diverse group of cancers that collectively rank among the top 10 most commonly diagnosed cancers worldwide. Although long-term survival trends are improving, there remains a significant unmet clinical need for treatments to help patients with relapsed or refractory disease, one cause of which is drug efflux through upregulation of xenobiotic pumps, such as MDR1. CD22 is a clinically validated target for the treatment of NHL, but no anti-CD22 agents have yet been approved for this indication. Recent approval of an anti-CD22 antibody-drug conjugate (ADC) for the treatment of relapsed/refractory ALL supports the rationale for targeting this protein. An opportunity exists for a next-generation anti-CD22 antibody-drug conjugate (ADC) to address unmet medical needs in the relapsed/refractory NHL population. We describe a site-specifically conjugated antibody-drug conjugate, made using aldehyde tag technology, targeted against CD22 and bearing a noncleavable maytansine payload that is resistant to MDR1-mediated efflux. The construct was efficacious against CD22+ NHL xenografts and could be repeatedly dosed in cynomolgus monkeys at 60 mg/kg with no observed significantly adverse effects. Exposure to total ADC at these doses (as assessed by AUC0-inf) indicated that the exposure needed to achieve efficacy was below tolerable limits. Together, the data suggest that this drug has the potential to be used effectively in patients with CD22+ tumors that have developed MDR1-related resistance to prior therapies. Mol Cancer Ther; 17(1); 161-8. ©2017 AACR.