エピスタシス、物理能力関連遺伝子および例外的な寿命：FNDC5遺伝子候補遺伝子FOXOA3およびAPOEとの相互作用

背景：フォークヘッドボックスO3A（FOXOA3）およびアポリポタンパク質E（APOE）は、間違いなく人間の例外的な長寿に影響を与える最も強力な遺伝子候補です（つまり、100人である）が、コホートの間では矛盾が存在します。「修飾子遺伝子」の存在に依存する1つの遺伝子座の効果として定義されるエピスタシスは、ELなどの複雑な表現型の欠落した遺伝性を説明することに寄与する可能性があります。私たちは、物理的能力に関連する候補の多型と、抗酸化防御と心血管代謝の特性、および日本の人口におけるELに関連する候補の多型との間の潜在的なエピスタシスの関連性を評価しました。合計1565人の個人が研究され、822人の中年コントロールと743人の100人に細分されました。 結果：FOXOA3 RS2802292フィブロネクチン型III型ドメイン含有5（FDNC5）RS16835198のFOXOA3 RS2802292がELを含むRS16835198を発見しました。（p <0.05）。一方、apoe 'risk'ε4-alleleの非キャリアの中で、FDNC5 RS16835198 g-alleleの頻度は、コントロールよりも症例よりも高かった（48.4％対43.6％、p <0.05）。「非リスク」apoeε2対alleleのキャリアの中で、Rs16835198 g-alleleの周波数は、コントロールよりも症例よりも高かった（49％対37.3％、p <0.05）。 結論：FDNC5 RS16835198とELとの関連は、FOXOA3 RS2802292 T-ALLELEの存在に依存しているようであり、FNDC5 RS16835198の間の新規関連を報告します。ELの分野では、「遺伝子*遺伝子」および「遺伝子*環境」効果に関するより多くの研究が必要です。

BACKGROUND: Forkhead box O3A (FOXOA3) and apolipoprotein E (APOE) are arguably the strongest gene candidates to influence human exceptional longevity (EL, i.e., being a centenarian), but inconsistency exists among cohorts. Epistasis, defined as the effect of one locus being dependent on the presence of 'modifier genes', may contribute to explain the missing heritability of complex phenotypes such as EL. We assessed the potential association of epistasis among candidate polymorphisms related to physical capacity, as well as antioxidant defense and cardiometabolic traits, and EL in the Japanese population. A total of 1565 individuals were studied, subdivided into 822 middle-aged controls and 743 centenarians. RESULTS: We found a FOXOA3 rs2802292 T-allele-dependent association of fibronectin type III domain-containing 5 (FDNC5) rs16835198 with EL: the frequency of carriers of the FOXOA3 rs2802292 T-allele among individuals with the rs16835198 GG genotype was significantly higher in cases than in controls (P < 0.05). On the other hand, among non-carriers of the APOE 'risk' ε4-allele, the frequency of the FDNC5 rs16835198 G-allele was higher in cases than in controls (48.4% vs. 43.6%, P < 0.05). Among carriers of the 'non-risk' APOE ε2-allele, the frequency of the rs16835198 G-allele was higher in cases than in controls (49% vs. 37.3%, P < 0.05). CONCLUSIONS: The association of FDNC5 rs16835198 with EL seems to depend on the presence of the FOXOA3 rs2802292 T-allele and we report a novel association between FNDC5 rs16835198 stratified by the presence of the APOE ε2/ε4-allele and EL. More research on 'gene*gene' and 'gene*environment' effects is needed in the field of EL.