薬物耐性結核患者におけるベダキリンとクロファジミン間の薬物動態相互作用

背景：Bedaquiline（BDQ）とクロファジミン（CFZ）はどちらも薬物耐性結核（DR-TB）の治療に推奨されます。CFZはin vitroでシトクロムP450アイソザイム3A4（CYP3A4）の阻害剤であり、CYP3A4の基質をBDQであるため、CFZの拡張が増加する可能性のある薬物動態（PK）の薬物薬物相互作用の可能性があります。、BDQの毒性を増加させる可能性があります。 方法：BDQバイオアベイラビリティ、またはBDQおよびそのN-モノデスメチル代謝産物（M2）のクリアランスに対する同時管理CFZの効果を評価しました。。これは、BDQと抗レトロウイルスの間の薬物薬物相互作用を調査するために設計された研究の二次分析でした。 結果：46人の参加者のうち、BDQの集中的なPKサンプリングが行われたとき、30人がCFZを併用していました。CFZは、BDQバイオアベイラビリティ（-9.1％、90％CI -22.8〜 +7.1; P = 0.19）またはBDQおよびM2クリアランス（ +12.2％、90％CI -13.7〜 +38; Pに対して統計的に有意な影響を与えませんでした。= 0.32）。 結論：BDQとCFZの間に統計的に有意なPK薬物薬物相互作用は見つかりませんでしたが、推定された相互作用効果の広い信頼区間のため、潜在的に臨床的に関連する相互作用を除外することはできません。

BACKGROUND: Bedaquiline (BDQ) and clofazimine (CFZ) are both recommended for treating drug-resistant tuberculosis (DR-TB). As CFZ is an inhibitor of the cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) in vitro, and BDQ a substrate of CYP3A4, there is a potential for pharmacokinetic (PK) drug-drug interaction that may result in increased BDQ exposure when co-administered with CFZ, which could increase the toxicity of BDQ. METHODS: We assessed the effect of co-administered CFZ on BDQ bioavailability, or on clearance of BDQ and its N-monodesmethyl metabolite (M2), in patients with DR-TB using a population PK model developed from data of patients with DR-TB. This was a secondary analysis of a study designed to explore drug-drug interactions between BDQ and antiretrovirals. RESULTS: Of 46 participants, 30 were on concomitant CFZ when intensive PK sampling of BDQ was done. CFZ did not have a statistically significant effect on BDQ bioavailability (-9.1%, 90%CI -22.8 to +7.1; P = 0.19) or on BDQ and M2 clearance (+12.2%, 90%CI -13.7 to +38; P = 0.32). CONCLUSION: We did not find a statistically significant PK drug-drug interaction between BDQ and CFZ, but cannot exclude a potentially clinically relevant interaction due to the wide confidence intervals of the estimated interaction effects.