アルツハイマー病の病因と病因におけるERストレスの新たな役割

アルツハイマー病（AD）は、アミロイド-βペプチドまたはリン酸化Tauタンパク質によって形成された異常な凝集体のシナプス機能障害と蓄積を特徴とする進行性神経変性疾患です。蓄積された証拠は、タンパク質症ネットワークのバッファリング能力の変化がADの顕著な特徴であることを示唆しています。小胞体（ER）は、タンパク質の折りたたみと分泌に関与する主要なコンパートメントであり、ADニューロンで劇的に影響を受けます。ERストレスは、展開されたタンパク質応答（UPR）の活性化を引き起こします。これは、適応プログラムを施行して恒常性を回復したり、不可逆的に損傷した細胞のアポトーシスを引き起こしたりします。ADの前臨床モデルにおける特定のUPRシグナル伝達モジュールの実験的操作により、タンパク質の誤った折り畳みと神経変性の調節におけるこの経路の重要な役割が明らかになりました。最近の研究は、UPRがERストレス非依存のメカニズムを通じてシナプスの可塑性と記憶にも影響することを示唆しています。その結果、ADでのUPRの標的化は、ADの2つの柱、タンパク質の誤った折り畳みとシナプス障害を変更するための興味深い治療アプローチとして浮上しています。ここでは、ADにおけるERストレスシグナル伝達の機能的役割をレビューし、ニューロン生存、アミロイドカスケード、神経変性、シナプス機能の制御における経路の複雑な関与について議論します。薬理学的および遺伝子治療戦略を使用してUPRを標的とする最近の介入努力についても説明します。

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by synaptic dysfunction and accumulation of abnormal aggregates formed by amyloid-β peptides or phosphorylated tau proteins. Accumulating evidence suggests that alterations in the buffering capacity of the proteostasis network are a salient feature of AD. The endoplasmic reticulum (ER) is the main compartment involved in protein folding and secretion and is drastically affected in AD neurons. ER stress triggers the activation of the unfolded protein response (UPR), a signal transduction pathway that enforces adaptive programs to recover homeostasis or trigger apoptosis of irreversibly damaged cells. Experimental manipulation of specific UPR signaling modules in preclinical models of AD has revealed a key role of this pathway in regulating protein misfolding and neurodegeneration. Recent studies suggest that the UPR also influences synaptic plasticity and memory through ER stress-independent mechanisms. Consequently, targeting of the UPR in AD is emerging as an interesting therapeutic approach to modify the two pillars of AD, protein misfolding and synaptic failure. Here, we review the functional role of ER stress signaling in AD, discussing the complex involvement of the pathway in controlling neuronal survival, the amyloid cascade, neurodegeneration and synaptic function. Recent intervention efforts to target the UPR with pharmacological and gene therapy strategies are also discussed.