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神経芽細胞腫（NB）におけるアポトーシスタンパク質（IAP）の阻害剤（IAP）の強力な拮抗薬であるSMAC Mimetic（SM）LCL161による化学療法の感作を実証しました。Vinca Alkaloids、特にVincristine（VCR）は、LCL161と組み合わせた増殖およびアポトーシス誘導の阻害に最も強い影響を示しました。ただし、基礎となるシグナル伝達経路はとらえどころのないままです。LCL161は、細胞IAP 1（CIAP-1）の素早い分解を誘導します。LCL161とVCRの組み合わせは、X連鎖IAP（XIAP）タンパク質発現にわずかな影響しかありませんでした。細胞死には、内因性（カスパーゼ-9およびMMP）およびアポトーシスの外因性（カスパーゼ-8）経路の活性化、G2相での移動能の抑制、細胞周期停止が伴います。LCL161誘発CIAP分解は、標準的なNF-κB経路の非標準的および遮断された活性化につながりますが、アポトーシスの誘導は行われません。驚くべきことに、NF-κBおよびTNF-αシグナル伝達は、BAY-7085およびPBS-1086を使用したNF-κBの化学的阻害、およびTNF-αブロッキング抗体フミラの応用と同様に、VCRおよびVCR/LCL161誘発アポトーシスでは無視できます（アダリムマバイラ）細胞死に関連する影響はありません。最近、SMによるIAP阻害後のRIP1、FADD、およびカスパーゼ-8からなるTNF-α非依存性複合体（Ripotosome）の形成が報告されています。しかし、ネクロスタチンによるRIP1の標的化は、VCR/LCL161によって誘導されるアポトーシスに影響を与えるのに十分ではありませんでした。
神経芽細胞腫（NB）におけるアポトーシスタンパク質（IAP）の阻害剤（IAP）の強力な拮抗薬であるSMAC Mimetic（SM）LCL161による化学療法の感作を実証しました。Vinca Alkaloids、特にVincristine（VCR）は、LCL161と組み合わせた増殖およびアポトーシス誘導の阻害に最も強い影響を示しました。ただし、基礎となるシグナル伝達経路はとらえどころのないままです。LCL161は、細胞IAP 1（CIAP-1）の素早い分解を誘導します。LCL161とVCRの組み合わせは、X連鎖IAP（XIAP）タンパク質発現にわずかな影響しかありませんでした。細胞死には、内因性（カスパーゼ-9およびMMP）およびアポトーシスの外因性（カスパーゼ-8）経路の活性化、G2相での移動能の抑制、細胞周期停止が伴います。LCL161誘発CIAP分解は、標準的なNF-κB経路の非標準的および遮断された活性化につながりますが、アポトーシスの誘導は行われません。驚くべきことに、NF-κBおよびTNF-αシグナル伝達は、BAY-7085およびPBS-1086を使用したNF-κBの化学的阻害、およびTNF-αブロッキング抗体フミラの応用と同様に、VCRおよびVCR/LCL161誘発アポトーシスでは無視できます（アダリムマバイラ）細胞死に関連する影響はありません。最近、SMによるIAP阻害後のRIP1、FADD、およびカスパーゼ-8からなるTNF-α非依存性複合体（Ripotosome）の形成が報告されています。しかし、ネクロスタチンによるRIP1の標的化は、VCR/LCL161によって誘導されるアポトーシスに影響を与えるのに十分ではありませんでした。
We demonstrated sensitization for chemotherapy by Smac mimetic (SM) LCL161, a potent antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAP), in neuroblastoma (NB). Vinca alkaloids, particularly vincristine (VCR), displayed the strongest impact on inhibition of proliferation and apoptosis induction in combination with LCL161. The underlying signaling pathways remain elusive, though. LCL161 induces a quick degradation of cellular IAP 1 (cIAP-1). Combination of LCL161 with VCR had only marginal effects on X-linked IAP (XIAP) protein expression. Cell death is accompanied by activation of intrinsic (caspase-9 and MMP) and extrinsic (caspase-8) pathways of apoptosis, repression of migratory potential and cell cycle arrest in G2 phase. LCL161-induced cIAP degradation leads to activation of non-canonical and blockade of canonical NF-κB pathways but not induction of apoptosis. Surprisingly NF-κB and TNF-α signaling is negligible for VCR- and VCR/LCL161-induced apoptosis since chemical inhibition of NF-κB using BAY-7085 and PBS-1086, as well as application of TNF-α blocking antibody Humira (adalimumab) has no relevant effect on cell death. Recently formation of a TNF-α-independent complex (ripoptosome) consisting of RIP1, FADD and caspase-8 following IAP inhibition by SM has been described. However, targeting of RIP1 by Necrostatin was not sufficient to influence apoptosis induced by VCR/LCL161.
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