メタロ-β-ラクタマーゼの阻害剤

β-ラクタムは、最も成功したクラスの抗生物質薬ですが、現在では1000を超えるバリアントを数えているβ-ラクタマーゼの成長する幹部によって不活性化に脆弱です。β-ラクタマーゼは、2つの一般的な化学メカニズムのいずれかによって動作します。β-ラクタム環の加水分解を、活性部位セリン残基のaegisを介した共有酵素中間体を介して、または非共有Zn依存性メカニズムを介して共有酵素中間体を介して触媒します。Ser-β-ラクタマーゼは現在診療所で支配的であるため、阻害剤を特定し、これらをβ-ラクタム抗生物質と共有するために多大な努力が払われています。このような阻害剤は、ヒト臨床使用のために承認されており、さらにいくつかは臨床試験に参加しています。一方、メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）は現在、グローバルな脅威として出現しているため、阻害剤の発見はSERのカウンターパートに遅れをとっています。現在、Zn依存性またはZn非依存モードのいずれかで動作するMBL阻害剤のいくつかの例があります。Zn依存性化合物はより一般的であり、感染の動物モデルで有効性を示しています。これらの化合物は、代替金属リガンドとして作用することにより機能し、通常、2つのZn2+イオンと酵素によって共有される共同保持された水酸化物イオンを変位させるか、活性部位からZnを縞模様にすることによって交互に変位します。近年の候補MBL阻害剤の数の増加は、カルバペネム耐性の表現型をもたらすこれらの酵素を発現する病原体の臨床的課題の増大を反映しています。これらの阻害剤はいずれもまだヒト臨床試験ではありませんが、薬物不全におけるこれらの酵素の重要性の増加は、そのような分子を特定し、特徴付け続ける強いインセンティブです。

The β-lactams are the most successful class of antibiotic drugs but they are vulnerable to inactivation by a growing cadre of β-lactamases that now number more than a thousand variants. β-Lactamases operate by one of two general chemical mechanisms either catalyzing β-lactam ring hydrolysis via a covalent enzyme intermediate through the aegis of an active site serine residue or through a noncovalent Zn-dependent mechanism. The Ser-β-lactamases are currently dominant in the clinic and consequently, there has been great effort to identify inhibitors and to co-formulate these with β-lactam antibiotics. Four such inhibitors are approved for human clinical use and several more are in clinical trials. Metallo-β-lactamases (MBLs), on the other hand, are only now emerging as a global threat and consequently, inhibitor discovery has lagged behind their Ser counterparts. There are now several examples of MBL inhibitors that operate either in a Zn-dependent or Zn-independent mode. The Zn-dependent compounds are more prevalent and some show efficacy in animal models of infection. These compounds function by either acting as an alternate metal ligand, usually displacing a jointly held hydroxide ion shared by enzymes with two Zn2+ ions, or alternately by striping Zn from the active site. The increase in the number of candidate MBL inhibitors over recent years reflects the growing clinical challenge of pathogens expressing these enzymes that result in a carbapenem resistance phenotype. While none of these inhibitors are yet in human clinical trials, the increasing importance of these enzymes in drug failure is a strong incentive to continue identifying and characterizing such molecules.