セファロスタチン1類似体は、小胞体ストレスシグナル伝達経路を介してアポトーシスを活性化します

現在の研究は、いくつかのヒト正常細胞型および癌細胞株と2つの立体特異的セファロスタチン1類似体（CA）の細胞毒性を比較し、細胞毒性メカニズムを決定するために実施されました。両方のCa類似体はアポトーシスを誘導し、6つのヒト癌細胞株で〜1µm以下で50％成長阻害（GI50）で細胞毒性がありましたが、10µmの類似体は、細胞毒性が癌特異的であることを示唆する3種類の正常なヒト細胞のいずれかを殺しませんでした。CA治療はクローン原性腫瘍の成長を阻害し、カスパーゼ3および9を活性化しましたが、カスパーゼ8を活性化しませんでした。CA誘発アポトーシスは、カスパーゼの活性化の重要性を示すパンカスパーゼ阻害剤によって阻害されました。CA治療は、ミトコンドリアからのシトクロムCではなくSMAC/DIABLOを放出し、既知の小胞体（ER）ストレスインデューサーであるタプシガルギンでの細胞治療と同様に、EIF-2およびがん細胞におけるプロカスパーゼ4のリン酸化を誘導しました。最後に、カスパーゼ4阻害剤で前処理した細胞は、Ca誘発性アポトーシスに耐性がありました。結論として、両方のCASはERストレスを引き起こすことによりアポトーシスを誘発しました。合成の容易さと低GI50のため、これらのセファロスタチン類似体は有望な抗がん剤を表しています。

The current study was conducted to compare the cytotoxicity of two stereospecific cephalostatin 1 analogues (CAs) against several human normal cell types and cancer cell lines and to determine their cytotoxic mechanism. Both CA analogues induced apoptosis and were cytotoxic with 50% growth inhibition (GI50) at ~1µM or less in six human cancer cell lines but neither analogue at 10µM killed more than 14% of any of three types of normal human cells suggesting their cytotoxicity is cancer-specific. CA treatment inhibited clonogenic tumor growth and activated caspase 3 and 9 but not caspase 8. CA-induced apoptosis was inhibited by the pan caspase inhibitor indicating the importance of caspase activation. CA treatment released smac/DIABLO but not cytochrome c from mitochondria and induced phosphorylation of eIF-2 and the activation of procaspase 4 in cancer cells, similar to cell treatment with thapsigargin, a known endoplasmic reticulum (ER) stress inducer. Finally, cells pretreated with a caspase 4 inhibitor were resistant to CA-induced apoptosis. In conclusion, both CAs induced apoptosis by triggering ER stress. Because of their ease of synthesis and low GI50, these cephalostatin analogues represent promising anticancer drugs.