タナトス：オートファジーの調節におけるタンパク質の統合データリソースと翻訳後修飾

マクロオートファジー/オートファジーは、細胞質の含有量を分解するための高度に保存されたプロセスであり、細胞の生存または死を決定し、細胞の恒常性を調節します。ATGタンパク質に加えて、さまざまな翻訳後修飾（PTM）とともに多数の調節因子もオートファジーに関与しています。この作業では、文献からオートファジーおよび細胞死経路で調節された4,237の実験的に特定されたタンパク質を収集しました。次に、既知のタンパク質の潜在的なオーソログを計算し、オートファジー、壊死、アポトーシスオーケストレーターの包括的なデータベースを開発しました（http://thanatos.biocuckoo.org）。真核生物。ATG遺伝子の進化分析を実施し、オートファゴソーム形成に必要なATGは真核生物全体で高度に保存されていることが観察されました。さらなる分析により、既知の癌遺伝子および薬物標的は、多くのシグナル伝達経路とヒト疾患で有意に関連しているヒトオートファジータンパク質で過剰に表現されていることが明らかになりました。ATGタンパク質のヒトキナーゼサブストレートリン酸化ネットワークを再構築することにより、我々の結果は、リン酸化がオートファジーの調節に重要な役割を果たすことを確認しました。合計で、11種類のPTMの65,015個の既知の部位を収集したタンパク質にマッピングし、あらゆる種類のPTM基質がヒトオートファジーに濃縮されていることを明らかにしました。さらに、プロテインキナーゼやユビキチンE3リガーゼまたはアダプターなどの複数のタイプのPTM調節因子がヒトオートファジーと有意に関連しており、結果はオートファジーにおけるPTM調節の重要性を強調しました。タナトスは、さらなる研究のための有用なリソースになると予想していました。

Macroautophagy/autophagy is a highly conserved process for degrading cytoplasmic contents, determines cell survival or death, and regulates the cellular homeostasis. Besides ATG proteins, numerous regulators together with various post-translational modifications (PTMs) are also involved in autophagy. In this work, we collected 4,237 experimentally identified proteins regulated in autophagy and cell death pathways from the literature. Then we computationally identified potential orthologs of known proteins, and developed a comprehensive database of The Autophagy, Necrosis, ApopTosis OrchestratorS (THANATOS, http://thanatos.biocuckoo.org ), containing 191,543 proteins potentially associated with autophagy and cell death pathways in 164 eukaryotes. We performed an evolutionary analysis of ATG genes, and observed that ATGs required for the autophagosome formation are highly conserved across eukaryotes. Further analyses revealed that known cancer genes and drug targets were overrepresented in human autophagy proteins, which were significantly associated in a number of signaling pathways and human diseases. By reconstructing a human kinase-substrate phosphorylation network for ATG proteins, our results confirmed that phosphorylation play a critical role in regulating autophagy. In total, we mapped 65,015 known sites of 11 types of PTMs to collected proteins, and revealed that all types of PTM substrates were enriched in human autophagy. In addition, we observed multiple types of PTM regulators such as protein kinases and ubiquitin E3 ligases or adaptors were significantly associated with human autophagy, and again the results emphasized the importance of PTM regulations in autophagy. We anticipated THANATOS can be a useful resource for further studies.