石灰化された二胞子および三尖大動脈弁からの細胞の異なるノッチシグナル伝達

目的：石灰質大動脈弁疾患は、西洋世界で最も一般的な心臓弁疾患です。疾患の進行のダイナミクスは患者の2つのグループ間で異なりますが、バイカスピッドおよび三尖大動脈弁の石灰化は伝統的に考慮されています。Notchシグナル伝達は二極弁の発達にとって重要であり、Notch1変異は二極弁と石灰化に関連しています。2つのグループでは、バルブ鉱化のノッチ依存メカニズムが異なる可能性があると仮定しました。 方法と結果：我々は、二極または三尖大動脈弁を伴う石灰質大動脈狭窄症患者の大動脈弁間質細胞とバルブ内皮細胞を使用しました。QPCRによるバルブ間質細胞におけるノッチ関連遺伝子の発現は、二胞性基と三尖群の間で異なっていました。間質細胞における遺伝子発現パターンの判別分析により、石灰化された二極弁からの細胞が、石灰化された三尖細胞およびコントロール細胞から別のグループを形成することが明らかになりました。二胞性石灰化バルブからの間質細胞は、誘導前生殖促進性分化の初期段階での刺激に対して有意に高い感受性を示し、ノッチ活性化による延期性OPN、ALPおよび後発現の活性化に対して有意に感度が高い。細胞系からの葉系から葉系から葉系から葉系から葉系への移行と、hey1とslugの対応する発現も、石灰化された三毛筋および健康なバルブの細胞と比較して、内皮細胞に由来するバルサピッド弁でより顕著でした。 結論：大動脈弁石灰化の開始に関与するノッチ依存のメカニズムを含む初期のシグナル伝達イベントは、二胞性バルブと三尖大動脈弁の患者間で異なります。

AIMS: Calcific aortic valve disease is the most common heart valve disease in the Western world. Bicuspid and tricuspid aortic valve calcifications are traditionally considered together although the dynamics of the disease progression is different between the two groups of patients. Notch signaling is critical for bicuspid valve development and NOTCH1 mutations are associated with bicuspid valve and calcification. We hypothesized that Notch-dependent mechanisms of valve mineralization might be different in the two groups. METHODS AND RESULTS: We used aortic valve interstitial cells and valve endothelial cells from patients with calcific aortic stenosis with bicuspid or tricuspid aortic valve. Expression of Notch-related genes in valve interstitial cells by qPCR was different between bicuspid and tricuspid groups. Discriminant analysis of gene expression pattern in the interstitial cells revealed that the cells from calcified bicuspid valves formed a separate group from calcified tricuspid and control cells. Interstitial cells from bicuspid calcified valves demonstrated significantly higher sensitivity to stimuli at early stages of induced proosteogenic differentiation and were significantly more sensitive to the activation of proosteogenic OPN, ALP and POSTIN expression by Notch activation. Notch-activated endothelial-to-mesenchymal transition and the corresponding expression of HEY1 and SLUG were also more prominent in bicuspid valve derived endothelial cells compared to the cells from calcified tricuspid and healthy valves. CONCLUSION: Early signaling events including Notch-dependent mechanisms that are responsible for the initiation of aortic valve calcification are different between the patients with bicuspid and tricuspid aortic valves.