VEGF受容体2の阻害、薬物誘発性血圧上昇、高血圧の関係の定量化

背景と目的：VEGF受容体（VEGFR）シグナル伝達を阻害するいくつかの抗血管新生薬物は、高血圧の15〜60％の発生率に関連しています。VEGFR-2でオフターゲット活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）も、望ましくない副作用として血圧上昇を引き起こす可能性があります。したがって、VEGFR-2ターゲットの効力を血圧上昇に変換する能力は、新しいTKIの開発に役立ちます。ここでは、さまざまなキナーゼ阻害剤のVEGFR-2阻害と血圧上昇との関係を定量化しようとしました。 実験的アプローチ：VEGFR-2（PAE）を過剰発現するブタ大動脈内皮細胞を使用して、VEGFR-2リン酸化のIC50を決定しました。これらのIC50値は、臨床使用中に達成された曝露の公開された報告と、全グレード高血圧の対応する発生率と比較されました。非結合平均血漿濃度（CAV、U）が、最も適切な薬物動態パラメーターとして選択されました。臨床論文またはラットのテレメトリー実験から導出されたデータを使用して、血圧上昇の薬物動態性疾患性（PKPD）関係を選択したキナーゼ阻害剤について調査しました。 主な結果：CAVがVEGFR-2（PAE）IC50の> 0.1倍であったときに、すべてのグレードの高血圧が主に観察されました。さらに、PKPD分析に基づいて、cAVがVEGFR-2（PAE）IC50の> 0.1倍の場合にのみ、暴露依存性血圧上昇を> 1 mmHgが観察されました。 結論と意味：これらのデータは、血圧上昇のリスクがVEGFR-2阻害の量に比例し、VEGFR-2 IC50とCAVの間で10倍以上のマージンに比例していることを示しています。高血圧のリスク。

BACKGROUND AND PURPOSE: Several anti-angiogenic cancer drugs that inhibit VEGF receptor (VEGFR) signalling for efficacy are associated with a 15-60% incidence of hypertension. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that have off-target activity at VEGFR-2 may also cause blood pressure elevation as an undesirable side effect. Therefore, the ability to translate VEGFR-2 off-target potency into blood pressure elevation would be useful in development of novel TKIs. Here, we have sought to quantify the relationship between VEGFR-2 inhibition and blood pressure elevation for a range of kinase inhibitors. EXPERIMENTAL APPROACH: Porcine aortic endothelial cells overexpressing VEGFR-2 (PAE) were used to determine IC50 for VEGFR-2 phosphorylation. These IC50 values were compared with published reports of exposure attained during clinical use and the corresponding incidence of all-grade hypertension. Unbound average plasma concentration (Cav,u ) was selected to be the most appropriate pharmacokinetic parameter. The pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) relationship for blood pressure elevation was investigated for selected kinase inhibitors, using data derived either from clinical papers or from rat telemetry experiments. KEY RESULTS: All-grade hypertension was predominantly observed when the Cav,u was >0.1-fold of the VEGFR-2 (PAE) IC50 . Furthermore, based on the PKPD analysis, an exposure-dependent blood pressure elevation >1 mmHg was observed only when the Cav,u was >0.1-fold of the VEGFR-2 (PAE) IC50 . CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Taken together, these data show that the risk of blood pressure elevation is proportional to the amount of VEGFR-2 inhibition, and a margin of >10-fold between VEGFR-2 IC50 and Cav,u appears to confer a minimal risk of hypertension.