原子力ヒアルロニダーゼ2は、CD44 pre-mRNAの代替スプライシングを駆動して、プロビブロジスまたは抗線維性細胞表現型を決定する

細胞表面タンパク質CD44は多様な生理学的プロセスに関与しており、その異常な機能は、癌、免疫調節不全、線維症などのさまざまな病理に関連しています。CD44生物活性の多様性は、代替スプライシングを通じて異なるCD44アイソフォームの生成によって部分的に付与されます。CD44スプライシングの調節因子として、ユビキタスヒアルロン分解酵素であるヒアルロニダーゼ2（Hyal2）の予期しない機能を特定しました。標準CD44は線維性疾患に関連しており、その産生はセリン - アルギニンリッチ（SR）タンパク質媒介エクソン除外を通じて促進されます。Hyal2核移行は、筋線維芽細胞の表現型を阻害する骨の形態形成タンパク質7によって刺激されました。核Hyal2はSpliceosomeからSRタンパク質を変位させたため、Hyal2、Spliceosome成分（U1およびU2小さな核リボヌクレタンパク質）、およびCD44 Pre-MRNAが複合体を形成することを可能にします。これにより、二重エキソンのスプライシングが妨げられ、CD44エクソン11と12の包含が促進され、抗線維性CD44アイソフォームCD44V7/8の蓄積が細胞表面に蓄積されました。これらのデータは、進行性線維症における細胞表現型の調節に関連するCD44の代替スプライシングイベントを調節する以前に説明されていなかったメカニズムを示しています。

The cell surface protein CD44 is involved in diverse physiological processes, and its aberrant function is linked to various pathologies such as cancer, immune dysregulation, and fibrosis. The diversity of CD44 biological activity is partly conferred by the generation of distinct CD44 isoforms through alternative splicing. We identified an unexpected function for the ubiquitous hyaluronan-degrading enzyme, hyaluronidase 2 (HYAL2), as a regulator of CD44 splicing. Standard CD44 is associated with fibrotic disease, and its production is promoted through serine-arginine-rich (SR) protein-mediated exon exclusion. HYAL2 nuclear translocation was stimulated by bone morphogenetic protein 7, which inhibits the myofibroblast phenotype. Nuclear HYAL2 displaced SR proteins from the spliceosome, thus enabling HYAL2, spliceosome components (U1 and U2 small nuclear ribonucleoproteins), and CD44 pre-mRNA to form a complex. This prevented double-exon splicing and facilitated the inclusion of CD44 exons 11 and 12, which promoted the accumulation of the antifibrotic CD44 isoform CD44v7/8 at the cell surface. These data demonstrate previously undescribed mechanisms regulating CD44 alternative splicing events that are relevant to the regulation of cellular phenotypes in progressive fibrosis.