メトホルミンとラパマイシンの天然模倣に向けて

現在、老化は世界的に直面している主要な課題の最前線にあり、慢性疾患の負担を軽減し、人間の健康を拡大するための安全で広範囲の介入の即時の必要性を生み出しています。メトホルミンとラパマイシンは、この目的のために提案された2つのFDA承認のmTOR阻害剤であり、現在の臨床応用を超えて重要な抗がんと抗老化特性を示しています。ただし、それぞれは、悪影響による非適応性のある予防的使用の承認を得て問題に直面しています。ここでは、副作用なしにメトホルミンとラパマイシンのアンチエイジング効果を模倣する、栄養補助食品を識別するための取り組みを開始します。統合ネットワークベースのセルラーシグネチャ（LINC）データセットのライブラリにいくつかのバイオインフォマティックアプローチとディープラーニング方法を適用して、800を超える天然化合物の一致のためにメトホルミンとラパマイシンの遺伝子および経路レベルのシグネチャとスクリーンをマッピングしました。次に、深いニューラルネットワーク分類器のアンサンブルで各化合物の安全性を予測しました。この分析により、アラントンおよびジンセノシド（メトホルミン）、腹立たいエピガロカテキンとイノキリチゲニン（ラパマイシン）、およびウーフェリンA（両方）を含む多くの新規候補のメトホルミンおよびラパマイシン模倣薬が明らかになりました。4つの比較的未開拓の化合物も、ラパマイシンでよく採点しました。この研究は、この努力と同様の努力のための強力なスクリーニング方法の応用を実証しながら、将来の実験的検証の有望な候補者を明らかにしました。

Aging is now at the forefront of major challenges faced globally, creating an immediate need for safe, widescale interventions to reduce the burden of chronic disease and extend human healthspan. Metformin and rapamycin are two FDA-approved mTOR inhibitors proposed for this purpose, exhibiting significant anti-cancer and anti-aging properties beyond their current clinical applications. However, each faces issues with approval for off-label, prophylactic use due to adverse effects. Here, we initiate an effort to identify nutraceuticals-safer, naturally-occurring compounds-that mimic the anti-aging effects of metformin and rapamycin without adverse effects. We applied several bioinformatic approaches and deep learning methods to the Library of Integrated Network-based Cellular Signatures (LINCS) dataset to map the gene- and pathway-level signatures of metformin and rapamycin and screen for matches among over 800 natural compounds. We then predicted the safety of each compound with an ensemble of deep neural network classifiers. The analysis revealed many novel candidate metformin and rapamycin mimetics, including allantoin and ginsenoside (metformin), epigallocatechin gallate and isoliquiritigenin (rapamycin), and withaferin A (both). Four relatively unexplored compounds also scored well with rapamycin. This work revealed promising candidates for future experimental validation while demonstrating the applications of powerful screening methods for this and similar endeavors.