細胞タイプ全体のエピトルンスクリプトムプロファイリングは、APOBEC1を介したRNA編集、遺伝子発現の結果、および細胞機能との関連性を明らかにしています

EpiTranscriptomicsとは、動的で再現可能なmRNA配列上の転写後変化を指し、エピジェネティックな修正と同様の方法で遺伝子発現に影響を与えます。ただし、転写産物、細胞、および生物のこれらの修飾の機能的関連性は、よく理解されていないままです。ここでは、RNA編集に焦点を当て、アポリポタンパク質B mRNA編集酵素である触媒ポリペプチド-1（APOBEC1）とその補因子RBM47が、異なる組織での堅牢な編集を媒介することを示します。編集イベントの大部分は、標的転写産物の3'utrのシーケンスを変化させ、1つの細胞タイプ（単球）とその中の高度に編集された転写産物の小さなセットに焦点を当てて、編集が翻訳を調節することで遺伝子発現を変化させることを示します（ただしRNAの安定性や局在ではありません）。さらに、特定の細胞プロセス（食作用と内皮を経皮性移動）が編集のターゲットである転写産物が豊富であり、編集が機能を変えることを示しています。最後に、骨髄前駆細胞を調査し、一般的な単球前駆細胞は高レベルのApoBEC1を発現し、編集酵素の喪失に敏感であることを実証します。全体として、APOBEC1を介したトランスクリプトームの多様化は、単球におけるタンパク質発現の微調整に必要であり、自然免疫細胞における恒常性の適切な維持のためのエピトランスクリプトムメカニズムを示唆しています。

Epitranscriptomics refers to posttranscriptional alterations on an mRNA sequence that are dynamic and reproducible, and affect gene expression in a similar way to epigenetic modifications. However, the functional relevance of those modifications for the transcript, the cell, and the organism remain poorly understood. Here, we focus on RNA editing and show that Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-1 (APOBEC1), together with its cofactor RBM47, mediates robust editing in different tissues. The majority of editing events alter the sequence of the 3'UTR of targeted transcripts, and we focus on one cell type (monocytes) and on a small set of highly edited transcripts within it to show that editing alters gene expression by modulating translation (but not RNA stability or localization). We further show that specific cellular processes (phagocytosis and transendothelial migration) are enriched for transcripts that are targets of editing and that editing alters their function. Finally, we survey bone marrow progenitors and demonstrate that common monocyte progenitor cells express high levels of APOBEC1 and are susceptible to loss of the editing enzyme. Overall, APOBEC1-mediated transcriptome diversification is required for the fine-tuning of protein expression in monocytes, suggesting an epitranscriptomic mechanism for the proper maintenance of homeostasis in innate immune cells.