アポリポタンパク質E4は、N2A-APP細胞の酸化ストレスとアポトーシスの増強を通じてエタノール誘発性神経毒性を悪化させます

ニューロン損失は、アルツハイマー病（AD）およびアルコール誘発性脳損傷における顕著な現象です。アルコール乱用は、アルコール飲料の種類に関係なく、ADのリスクの増加に関連しています。さらに、ADのリスクに対する過剰なアルコール消費の有害な影響は、ADの主要な遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質E（APOE）ε4対立遺伝子を持つ人々の間で悪化します。ただし、APOEε4とアルコール乱用がADの可能性をどのように相乗的に強化するかは不明です。ここでは、ヒトAPP695（N2A-APP）を安定して発現するN2A細胞では、APOE3タンパク質と比較して、APOE4タンパク質の存在下で高濃度のエタノール誘発性神経毒性が有意に増強されたことを示しています。初期および後期のアポトーシス細胞は、APOE3およびエタノールのものと比較して、APOE4とエタノールの組み合わせで処理された細胞で明らかにより多くでした。パンカスパーゼ阻害剤Z-VADを使用したアポトーシスの阻害は、高濃度エタノール誘発性神経毒性に対するAPOEアイソフォーム特異的効果の廃止をもたらしました。さらに、APOE3と比較して、APOE4はエタノール誘発細胞酸化ストレスを増強し、反応性酸素種（ROS）スカベンジャーNACとのプレインキュベーションは、エタノール誘発性神経毒性に対するAPOE4の特異的効果を無効にしました。まとめると、我々の結果は、APOE4と高濃度のエタノールが細胞酸化ストレスを高め、神経アポトーシスを増加させることで神経毒性を相乗的に促進することを初めて示し、過剰なアルコール消費を回避することがAPOEε4キャリアのADを防ぐのに役立つという概念をサポートすることを示しています。

Neuronal loss is a prominent phenomenon in Alzheimer's disease (AD) and alcohol-induced brain damage. Alcohol abuse is associated with an increased risk of AD, regardless of the type of alcoholic beverage. Furthermore, the detrimental effect of excessive alcohol consumption on the risk of AD is exacerbated among people carrying apolipoprotein E (APOE) ε4 allele, the major genetic risk factor for AD. However, how APOE ε4 and alcohol abuse synergistically enhance the possibility of AD is unclear. Here we show that in N2a cells stably expressing human APP695 (N2a-APP), high-concentration ethanol-induced neurotoxicity was significantly augmented in the presence of apoE4 protein, compared with apoE3 protein. Early and late apoptotic cells were apparently more in cells treated with the combination of apoE4 and ethanol, compared with that of apoE3 and ethanol. Inhibition of apoptosis using a pan-caspase inhibitor z-vad resulted in abolishment of the apoE isoform-specific effect on high-concentration ethanol-induced neurotoxicity. Moreover, compared with apoE3, apoE4 augmented ethanol-induced cellular oxidative stress, and pre-incubation with a reactive oxygen species (ROS) scavenger NAC abrogated the specific effect of apoE4 on ethanol-induced neurotoxicity. Taken together, our results for the first time demonstrate that apoE4 and high-concentration ethanol synergistically enhance neurotoxicity through elevating cellular oxidative stress and increasing neuronal apoptosis, and support the notion that avoiding excessive alcohol consumption can help to prevent AD especially in APOE ε4 carriers.