造血幹細胞の自己再生のためにmTOR複合体1を活性化する際のRHEBとRAPTORの明確な役割

ラパマイシン（MTOR）複合体1（MTORC1）の哺乳類標的は、栄養素と成長因子の細胞のエネルギー状態と環境レベルを感知します。これに応じて、MTORC1はタンパク質翻訳と細胞代謝を制御するシグナル伝達を媒介します。MTORC1は造血において重要な役割を果たしていますが、in vivoでの造血幹細胞（HSC）の維持のコンテキストで、どの上流の刺激がMTORC1活性を調節するかは不明のままです。この研究では、定常状態のマウスと移植後のHSC由来の造血の両方で、PI3K-AKT-TSC軸によって制御されるMTORC1活性の重要な調節因子であるRHEBの機能を調査しました。MTORC1を完全に不活性化するRaptor欠失によって引き起こされる重度の造血機能障害とは対照的に、成人マウスのRHEB欠乏症は顕著な造血不全を示さなかった。RHEBの欠如は、骨髄細胞の異常を引き起こしましたが、照射による損傷を受けたマウスの造血再生に影響を与えませんでした。以前に報告されたように、RHEB欠乏により、移植後のHSC由来の造血が欠陥が発生しました。ただし、ラプターはin vivoでのHSCの競争力に不可欠ですが、RHEBは生理学的条件下でのHSC維持に不可欠であり、PI3K-AKT-TSC経路が定常状態でのHSC自己再生活性を維持するためのMTORC1活性に寄与していないことを示しています。したがって、MTORC1活性化経路の上流に衝突するさまざまな調節要素は、in vivoのHSC恒常性に異なる必要があります。

The mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) senses a cell's energy status and environmental levels of nutrients and growth factors. In response, mTORC1 mediates signaling that controls protein translation and cellular metabolism. Although mTORC1 plays a critical role in hematopoiesis, it remains unclear which upstream stimuli regulate mTORC1 activity in the context of hematopoietic stem cells (HSC) maintenance in vivo. In this study, we investigated the function of Rheb, a critical regulator of mTORC1 activity controlled by the PI3K-AKT-TSC axis, both in HSC maintenance in mice at steady-state and in HSC-derived hematopoiesis post-transplantation. In contrast to the severe hematopoietic dysfunction caused by Raptor deletion, which completely inactivates mTORC1, Rheb deficiency in adult mice did not show remarkable hematopoietic failure. Lack of Rheb caused abnormalities in myeloid cells but did not have impact on hematopoietic regeneration in mice subjected to injury by irradiation. As previously reported, Rheb deficiency resulted in defective HSC-derived hematopoiesis post-transplantation. However, while Raptor is essential for HSC competitiveness in vivo, Rheb is dispensable for HSC maintenance under physiological conditions, indicating that the PI3K-AKT-TSC pathway does not contribute to mTORC1 activity for sustaining HSC self-renewal activity at steady-state. Thus, the various regulatory elements that impinge upstream of mTORC1 activation pathways are differentially required for HSC homeostasis in vivo.