in vitro実験を使用してパラメーター化された初期のアテローム性動脈硬化プラークの定量的モデル

アテローム性動脈硬化性プラークの発達につながる動脈壁の免疫プロセスをモデル化する研究が増えています。ただし、数学モデルが臨床的に関連する場合にはデータ駆動型モデルが不可欠であるにもかかわらず、実験データから取得されるパラメーターを使用するこれらのモデルはほとんどありません。初期のアテローム性動脈硬化プラークにおける結合炎症、脂質、マクロファージのダイナミクスの定量的数学モデルの開発と分析を提示します。私たちのモデリングアプローチは、アテローム性動脈硬化のより大きな絵が、多くの小さな観察結果とin vitro実験からの所見からまとめられる生物学者の実験的アプローチに似ています。最初に、文献からさまざまなin vitroの実験結果に適合した最小二乗である3つのシンプルなサブモデルのシリーズを開発します。その後、これらの3つのサブモデルを使用して、初期のアテローム性動脈硬化プラークの開発の定量的モデルを構築します。重要なパラメーターとプロセスを識別するパラメーターに関して、モデルの局所感度分析を実行します。さらに、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、およびマクロファージの動員率に基づいて、モデルプラークの安定性の特性評価を生成するモデルの長期的な結果の体系的な分析を提示します。モデルの分析は、コレステロール負荷の関数としてマクロファージのさまざまな運命を定量化するさらなる実験的研究とマクロファージ内の遊離コレステロールとコレステロールエステルのバランスが、長期的なアテローム性動脈硬化型プラーク結果に貴重な洞察を与える可能性があることを示唆しています。このモデルは、臨床環境で適用可能なモデルに向けた重要なステップです。

There are a growing number of studies that model immunological processes in the artery wall that lead to the development of atherosclerotic plaques. However, few of these models use parameters that are obtained from experimental data even though data-driven models are vital if mathematical models are to become clinically relevant. We present the development and analysis of a quantitative mathematical model for the coupled inflammatory, lipid and macrophage dynamics in early atherosclerotic plaques. Our modeling approach is similar to the biologists' experimental approach where the bigger picture of atherosclerosis is put together from many smaller observations and findings from in vitro experiments. We first develop a series of three simpler submodels which are least-squares fitted to various in vitro experimental results from the literature. Subsequently, we use these three submodels to construct a quantitative model of the development of early atherosclerotic plaques. We perform a local sensitivity analysis of the model with respect to its parameters that identifies critical parameters and processes. Further, we present a systematic analysis of the long-term outcome of the model which produces a characterization of the stability of model plaques based on the rates of recruitment of low-density lipoproteins, high-density lipoproteins and macrophages. The analysis of the model suggests that further experimental work quantifying the different fates of macrophages as a function of cholesterol load and the balance between free cholesterol and cholesterol ester inside macrophages may give valuable insight into long-term atherosclerotic plaque outcomes. This model is an important step toward models applicable in a clinical setting.