GPCRシグナル伝達の分子メカニズム：構造的視点

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、光、臭気剤、ホルモン、神経伝達物質からタンパク質および細胞外カルシウムまで、さまざまな刺激に反応する細胞表面受容体です。GPCRは、多くの臨床的に使用される薬物が標的とする最大のシグナル伝達タンパク質を表しています。最近の研究は、GPCRの活性化と、活性GPCR、Gタンパク質、Gタンパク質、Gタンパク質結合受容体キナーゼ（GRK）、およびアレスチンを優先的に結合するタンパク質の3つのクラスとの相互作用に必要な受容体の構造状態に伴う立体構造の変化に光を当てました。重要なことに、構造的および生物物理学的研究により、これら3種類のシグナルトランスデューサーにおける活性化関連の立体構造の変化も明らかになりました。ここでは、すでに知られていることを要約し、まだ回答する必要がある質問を指摘します。GPCRとその相互作用パートナーによるシグナル伝達の構造的基盤を明確に理解することは、科学的および治療的可能性を備えたシグナル伝達に偏ったタンパク質を設計する方法を開くでしょう。

G protein-coupled receptors (GPCRs) are cell surface receptors that respond to a wide variety of stimuli, from light, odorants, hormones, and neurotransmitters to proteins and extracellular calcium. GPCRs represent the largest family of signaling proteins targeted by many clinically used drugs. Recent studies shed light on the conformational changes that accompany GPCR activation and the structural state of the receptor necessary for the interactions with the three classes of proteins that preferentially bind active GPCRs, G proteins, G protein-coupled receptor kinases (GRKs), and arrestins. Importantly, structural and biophysical studies also revealed activation-related conformational changes in these three types of signal transducers. Here, we summarize what is already known and point out questions that still need to be answered. Clear understanding of the structural basis of signaling by GPCRs and their interaction partners would pave the way to designing signaling-biased proteins with scientific and therapeutic potential.