東アジアの炎症性腸疾患に対するチオプリンの薬理遺伝学：NUDT15ジェノタイピングの臨床的適用の見通し

チオプリン薬6-メルカプトプリン（6-MP）およびアザチオプリン（AZA）は、炎症性腸疾患の治療に広く使用されています。しかし、特にアジアでは、副作用の発生率が高く、アジアの個体群における毒性のメカニズムは不明のままです。チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）は、メチル化を通じてAZAまたは6-MPを不活性化するよく知られている酵素であり、西洋諸国の臨床環境で使用される数少ない薬理化予測因子の1つです。TPMT欠損遺伝子変異体を運ぶ個人は、薬物用量の減少を必要としますが、この治療の修正は東アジアの個体群には適用できません。いくつかの遺伝子は、TPMT、多剤耐性タンパク質4、イノシントリホスファターゼを含むチオプリン代謝酵素をコードします。これらの遺伝子は、候補の薬理化マーカーとして研究されています。しかし、なぜアジアの人口が他の民族グループよりもチオプリンの完全な用量に対して不寛容であると思われる理由は不明のままです。クローン病患者の韓国人患者におけるアジア特異的薬理マーカーを特定するためのゲノムワイドな関連アプローチは、ヌクレオシド二リン酸塩結合部分モチーフ15（NUDT15）における非同義の単一ヌクエロチド多型が、p.arg1399999999が強く関連することを明らかにしたことが明らかになったことが明らかになりました。チオプリン誘発性初期白血球症。NUDT15の6つの一般的なハプロタイプが報告され、5つのバリアントが野生のハプロタイプと比較して中程度から低い酵素活性を示しました。NUDT15は、チオプリン活性代謝物6-Thio-GTPおよび6-Thio-DGTPを加水分解します。NUDT15のバリアントは酵素活性が低く、チオプリン活性代謝産物のレベルが高くなり、チオプリン誘発性白血病を引き起こしました。臨床応用では、NUDT15ジェノタイピングは、東アジアの集団におけるチオプリン毒性を予測するための優れた候補です。ただし、NUDT15の子宮眼型とチオプリン毒性の関連性は不明のままです。各ハプロタイプの臨床効果を確認するための大きなコホートを使用したさらなる分析が計画されています。

The thiopurine drugs 6-mercaptopurine (6-MP) and azathiopurine (AZA) are widely used to treat inflammatory bowel disease. However, the incidence of adverse reactions is high, particularly in Asia, and the mechanisms of toxicity in Asian populations remain unclear. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) is a well-known enzyme that inactivates AZA or 6-MP through methylation and is one of the few pharmacogenetic predictors used in clinical settings in Western countries. Individuals carrying TPMT-deficient genetic variants require reduced drug doses, but this treatment modification is are not applicable to East Asian populations. Several genes code thiopurine-metabolizing enzymes, including TPMT, multidrug-resistance protein 4, and inosine triphosphatase. These genes have been studied as candidate pharmacogenetic markers; however, it remains unclear why Asian populations seem to be more intolerant than other ethnic groups to a full dose of thiopurines. A genome-wide association approach to identify Asian-specific pharmacogenetic markers in Korean patients with Crohn's disease revealed that a non-synonymous single nucelotide polymorphism in nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 (NUDT15) which causes p.Arg139Cys was strongly associated with thiopurine-induced early leukopenia. Six common haplotypes of NUDT15 were reported, and five variants showed medium-to-low enzyme activities, compared with the wild haplotype. NUDT15 hydrolyzes the thiopurine active metabolites 6-thio-GTP and 6-thio-dGTP; variants of NUDT15 had lower enzyme activities, causing higher levels of thiopurine active metabolites, resulting in thiopurine-induced leukopenia. In clinical application, NUDT15 genotyping is a good candidate for predicting thiopurine toxicity in East Asian populations. However, the association of NUDT15 diplotypes with thiopurine toxicity remains unclear. Further analyses with large cohorts to confirm the clinical effects of each haplotype are planned.