炭thr菌浮腫因子の小分子阻害剤

炭thraxは、グラム - （+）細菌炭thlacisによって引き起こされる非常に致命的な病気です。浮腫毒素（ET）は、B。anthracisにさらされた人間の疾患の病因の主要な貢献者です。ETは、栄養細菌、浮腫因子（EF）および保護抗原（PA）によって分泌される2つのタンパク質で構成される二部毒素です。炭thr菌浮腫因子の小分子阻害剤を特定するための私たちの取り組みは、この文字の主題です。最初に、小分子プローブ5'-フルオロスルホニルベンゾイル5'-アデノシン（FSBA）がEFと不可逆的に反応し、酵素活性をブロックすることを実証します。次に、FSBAのアデノシン部分を置き換えて、FSBAと比較してEFに対して最大1000倍の強力な薬物様分子を提供できることを示し、キナーゼのパネルに対してテストしたときに低い交差反応性を示し、ナノモル阻害剤であることを示します。キャンプ生産の細胞ベースのアッセイにおけるEFの。

Anthrax is a highly lethal disease caused by the Gram-(+) bacteria Bacillus anthracis. Edema toxin (ET) is a major contributor to the pathogenesis of disease in humans exposed to B. anthracis. ET is a bipartite toxin composed of two proteins secreted by the vegetative bacteria, edema factor (EF) and protective antigen (PA). Our work towards identifying a small molecule inhibitor of anthrax edema factor is the subject of this letter. First we demonstrate that the small molecule probe 5'-Fluorosulfonylbenzoyl 5'-adenosine (FSBA) reacts irreversibly with EF and blocks enzymatic activity. We then show that the adenosine portion of FSBA can be replaced to provide more drug-like molecules which are up to 1000-fold more potent against EF relative to FSBA, display low cross reactivity when tested against a panel of kinases, and are nanomolar inhibitors of EF in a cell-based assay of cAMP production.