カルボキシルエステラーゼ阻害剤：更新

哺乳類のカルボンエステーゼは、対応するカルボン酸およびアルコールの多種多様なエステル化合物の加水分解を触媒する重要なセリンヒドロラーゼです。ヒトでは、2つの主要なカルボキシレステーゼ、CES1とCES2が、過去10年間で特定され、よく研究されてきました。CES1阻害剤は、この酵素がコレステリルエステルの代謝において顕著な役割を果たしているため、高トリグリセリド血症、肥満、2型糖尿病の治療に潜在的な用途を持っています。CES2は、抗がん剤カペシタビンやCPT-11を含む多くのプロドラッグの代謝活性化において重要な役割を果たします。CES2阻害剤との同時投与は、CPT-11関連の寿命の下痢を改善したり、CES2成績薬物の半減期を改善したりする可能性があります。内因性および生体異物代謝の両方におけるカルボキシレステーゼの重要な役割は、これらの酵素に対する強力で選択的阻害剤の発見と発達に非常に関心を持っています。このレビューは、カルボキシレステーゼ阻害剤の発見と開発における応用の可能性と最近の進歩に焦点を当てています。合成、半合成、天然化合物を含むさまざまなカルボキシレステーゼ阻害剤の阻害能力および阻害メカニズムが包括的に要約されています。さらに、CES1およびCES2阻害剤のさまざまなクラスの主要な構造的特徴と構造活性関係（SAR）について説明します。このレビューに要約されているすべての情報と知識は、薬化学者が潜在的な生物医学的応用のために、より強力で高度に選択的なカルボキシレステーゼ阻害剤を設計および開発するために非常に役立ちます。

Mammalian carboxylesterases are key serine hydrolases that catalyze the hydrolysis of a wide variety of ester compounds in the corresponding carboxylic acids and alcohols. In human, two major carboxylesterases, CES1 and CES2, have been identified and well-studied over the past decade. CES1 inhibitors have potential applications in the treatment of hypertriglyceridaemia, obesity and type 2 diabetes, owing to that this enzyme plays prominent role in the metabolism of cholesteryl esters. CES2 plays crucial roles in the metabolic activation of many prodrugs including anticancer agents capecitabine and CPT-11. Co-administration with CES2 inhibitors may ameliorate CPT-11 associated lifethreatening diarrhea or improve the half-lives of CES2-substrate drugs. The important roles of carboxylesterases in both endogenous and xenobiotic metabolism arouse great interest in the discovery and development of potent and selective inhibitors against these enzymes. This review is focused on the application potentials and recent advances in the discovery and development of carboxylesterases inhibitors. The inhibitory capacities and inhibition mechanism of a variety of carboxylesterases inhibitors including synthetic, semi-synthetic and natural compounds are comprehensively summarized. Furthermore, the key structural features and structure-activity relationships (SARs) of different classes of CES1 and CES2 inhibitors are discussed. All information and knowledge summarized in this review will be very helpful for the medicinal chemists to design and develop more potent and highly selective carboxylesterases inhibitors for potential biomedical applications.