先駆的アルツハイマー病におけるガンテネルマブの第III相無作為化試験

背景：ガンテネルマブは、凝集したアミロイド-β（Aβ）に結合し、FC受容体媒介食作用によりAβプラークを除去する完全にヒトモノクローナル抗体です。スカーレットロードトライアルでは、前駆細胞アルツハイマー病（AD）におけるガンテネルマブの有効性と安全性を評価しました。 方法：このランダム化された二重盲検プラセボ対照第III相試験では、2年間にわたってGantenerumabを調査しました。患者は、皮下注射により4週間ごとにガンテネルマブ105 mgまたは225 mgまたはプラセボに無作為化されました。主要エンドポイントは、臨床認知症評価のベースラインから104週目までのボックス（CDR-SB）スコアの変化でした。脳脊髄液のバイオマーカー（すべての患者）およびアミロイド陽電子放出断層撮影（Sustudy）に対する治療効果を評価しました。患者の50％が2年間の治療を完了すると、無益な分析が実施されました。安全性は、少なくとも1回の投与量を受けた患者で評価されました。 結果：スクリーニングされた3089人の患者のうち、797人が無作為化されました。この研究は無益のために早期に停止されました。投与は中止されました。そして、この研究はbliめられませんでした。プライマリのグループ間の違いはありません（最小二乗平均[95％CI] CDR-SBはベースライン1.60 [1.28、1.91]、1.69 [1.37、2.01]、および1.73 [1.42、2.04]から変化します。ガンテネルマブ225 mg、それぞれ）または二次臨床エンドポイントが観察されました。一般的に無症候性のアミロイド関連の画像異常の発生率は、用量およびApoEε4遺伝子型依存的な方法で増加しました。探索的分析では、臨床およびバイオマーカーのエンドポイントに対する用量依存の薬物効果が示唆されました。 結論：この研究は無益性のために早期に停止されましたが、選択された臨床およびバイオマーカーのエンドポイントに関する探索的分析で観察された用量依存の効果は、臨床効果を達成するためにガンテネルマブのより高い投与が必要になる可能性があることを示唆しています。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT01224106。2010年10月14日に登録。

BACKGROUND: Gantenerumab is a fully human monoclonal antibody that binds aggregated amyloid-β (Aβ) and removes Aβ plaques by Fc receptor-mediated phagocytosis. In the SCarlet RoAD trial, we assessed the efficacy and safety of gantenerumab in prodromal Alzheimer's disease (AD). METHODS: In this randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, we investigated gantenerumab over 2 years. Patients were randomized to gantenerumab 105 mg or 225 mg or placebo every 4 weeks by subcutaneous injection. The primary endpoint was the change from baseline to week 104 in Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) score. We evaluated treatment effects on cerebrospinal fluid biomarkers (all patients) and amyloid positron emission tomography (substudy). A futility analysis was performed once 50% of patients completed 2 years of treatment. Safety was assessed in patients who received at least one dose. RESULTS: Of the 3089 patients screened, 797 were randomized. The study was halted early for futility; dosing was discontinued; and the study was unblinded. No differences between groups in the primary (least squares mean [95% CI] CDR-SB change from baseline 1.60 [1.28, 1.91], 1.69 [1.37, 2.01], and 1.73 [1.42, 2.04] for placebo, gantenerumab 105 mg, and gantenerumab 225 mg, respectively) or secondary clinical endpoints were observed. The incidence of generally asymptomatic amyloid-related imaging abnormalities increased in a dose- and APOE ε4 genotype-dependent manner. Exploratory analyses suggested a dose-dependent drug effect on clinical and biomarker endpoints. CONCLUSIONS: The study was stopped early for futility, but dose-dependent effects observed in exploratory analyses on select clinical and biomarker endpoints suggest that higher dosing with gantenerumab may be necessary to achieve clinical efficacy. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT01224106 . Registered on October 14, 2010.