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背景：腫瘍浸潤リンパ球（TIL）は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）およびHER2陽性乳がんにおけるネオアジュバント化学療法に対する反応を予測しますが、管腔乳がんにおける役割とすべてのサブペープの予後症に対するTILの効果は、あまり明確ではありません。ここでは、TNBC、HER2陽性乳がん、および管腔-HER2陰性乳がん患者の化学療法反応と予後のTILの関連性を評価しました。 方法：ネオアジュバント併用化学療法で治療された原発性乳がん患者は、ドイツの乳がんグループが行った6つの無作為化試験から含まれていました。これらの研究に含まれる3771人の患者からのpre密性コア生検は、国際的なTILワーキンググループのガイドラインに従って、標準化された方法により間質TILの数について評価されました。TILは、連続パラメーターとして、および低い3つの事前定義されたグループ（腫瘍内の間質組織の0〜10％免疫細胞）、中間体（11-59％）、および高TIL（≥60％）の両方で分析されました。これらのデータを単変量で多変数統計モデルで使用して、すべての患者におけるTIL濃度と病理学的完全応答との関連を評価し、6つの臨床試験コホートのうち5人からの2560人の患者のTILと無病生存率と全生存率との間の関連を評価しました。。 調査結果：Luminal-HER2陰性乳がんサブタイプでは、低TILの759人の患者のうち45人（PCR）、435人の48人（11％）の中間TILS、49人（28人）で病理学的完全応答（PCR）が達成されました。％）172の高いTIL。HER2陽性のサブタイプでは、PCRが中間TILの512人のうち198人（39％）、高TILの127人（48％）の198人のうち194人のうち194人（32％）、512人のうち198人（39％）で観察されました。最後に、TNBCサブタイプでは、PCRが低いTILの260人の患者のうち80人（31％）、373人のうち117人（31％）が中程度のTIL、273人の136人（50％）で達成されました（P <0.各サブタイプの0001、トレンドのχ2テスト）。単変数分析では、TILの10％の増加は、TNBCでの無病生存率が長く（HR] 0・93 [95％CI 0・87-0・98]、p = 0・011）、および症状のない生存率が長くなっていました。HER2陽性乳がん（0・94 [0・89-0・99]、p = 0・017）、しかし管腔HER2陰性腫瘍（1・02 [0・96-1・09]、p= 0・46）。TILの増加は、TNBCの全生存期間の長いことにも関連していました（0.92 [0.86-0・99]、p = 0・032）が、HER2陽性乳癌には関連性がありませんでした（0・94 [0・86-1・02]、p = 0・11）、および管腔-HER2陰性腫瘍の全生存期間の短縮（1・10 [1・02-1・19]、p = 0・011）と関連していた。 解釈：濃度の増加は、評価されたすべての分子サブタイプにおけるネオアジュバント化学療法に対する反応を予測し、HER2陽性乳がんとTNBCの生存上の利点にも関連していた。対照的に、TILの増加は、管腔-HER2陰性乳がんの生存率の有害な予後因子であり、このサブタイプにおける免疫学的浸潤の異なる生物学を示唆しています。私たちのデータは、乳がんは免疫原性であり、免疫調節療法によって標的になる可能性があるという仮説をサポートしています。管腔乳がんの結果に照らして、免疫系とさまざまな種類の内分泌療法の相互作用を調査するさらなる研究が必要です。 資金調達：Deutsche Krebshilfeおよび欧州委員会。
背景：腫瘍浸潤リンパ球（TIL）は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）およびHER2陽性乳がんにおけるネオアジュバント化学療法に対する反応を予測しますが、管腔乳がんにおける役割とすべてのサブペープの予後症に対するTILの効果は、あまり明確ではありません。ここでは、TNBC、HER2陽性乳がん、および管腔-HER2陰性乳がん患者の化学療法反応と予後のTILの関連性を評価しました。 方法：ネオアジュバント併用化学療法で治療された原発性乳がん患者は、ドイツの乳がんグループが行った6つの無作為化試験から含まれていました。これらの研究に含まれる3771人の患者からのpre密性コア生検は、国際的なTILワーキンググループのガイドラインに従って、標準化された方法により間質TILの数について評価されました。TILは、連続パラメーターとして、および低い3つの事前定義されたグループ（腫瘍内の間質組織の0〜10％免疫細胞）、中間体（11-59％）、および高TIL（≥60％）の両方で分析されました。これらのデータを単変量で多変数統計モデルで使用して、すべての患者におけるTIL濃度と病理学的完全応答との関連を評価し、6つの臨床試験コホートのうち5人からの2560人の患者のTILと無病生存率と全生存率との間の関連を評価しました。。 調査結果：Luminal-HER2陰性乳がんサブタイプでは、低TILの759人の患者のうち45人（PCR）、435人の48人（11％）の中間TILS、49人（28人）で病理学的完全応答（PCR）が達成されました。％）172の高いTIL。HER2陽性のサブタイプでは、PCRが中間TILの512人のうち198人（39％）、高TILの127人（48％）の198人のうち194人のうち194人（32％）、512人のうち198人（39％）で観察されました。最後に、TNBCサブタイプでは、PCRが低いTILの260人の患者のうち80人（31％）、373人のうち117人（31％）が中程度のTIL、273人の136人（50％）で達成されました（P <0.各サブタイプの0001、トレンドのχ2テスト）。単変数分析では、TILの10％の増加は、TNBCでの無病生存率が長く（HR] 0・93 [95％CI 0・87-0・98]、p = 0・011）、および症状のない生存率が長くなっていました。HER2陽性乳がん（0・94 [0・89-0・99]、p = 0・017）、しかし管腔HER2陰性腫瘍（1・02 [0・96-1・09]、p= 0・46）。TILの増加は、TNBCの全生存期間の長いことにも関連していました（0.92 [0.86-0・99]、p = 0・032）が、HER2陽性乳癌には関連性がありませんでした（0・94 [0・86-1・02]、p = 0・11）、および管腔-HER2陰性腫瘍の全生存期間の短縮（1・10 [1・02-1・19]、p = 0・011）と関連していた。 解釈：濃度の増加は、評価されたすべての分子サブタイプにおけるネオアジュバント化学療法に対する反応を予測し、HER2陽性乳がんとTNBCの生存上の利点にも関連していた。対照的に、TILの増加は、管腔-HER2陰性乳がんの生存率の有害な予後因子であり、このサブタイプにおける免疫学的浸潤の異なる生物学を示唆しています。私たちのデータは、乳がんは免疫原性であり、免疫調節療法によって標的になる可能性があるという仮説をサポートしています。管腔乳がんの結果に照らして、免疫系とさまざまな種類の内分泌療法の相互作用を調査するさらなる研究が必要です。 資金調達：Deutsche Krebshilfeおよび欧州委員会。
BACKGROUND: Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) are predictive for response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (TNBC) and HER2-positive breast cancer, but their role in luminal breast cancer and the effect of TILs on prognosis in all subtypes is less clear. Here, we assessed the relevance of TILs for chemotherapy response and prognosis in patients with TNBC, HER2-positive breast cancer, and luminal-HER2-negative breast cancer. METHODS: Patients with primary breast cancer who were treated with neoadjuvant combination chemotherapy were included from six randomised trials done by the German Breast Cancer Group. Pretherapeutic core biopsies from 3771 patients included in these studies were assessed for the number of stromal TILs by standardised methods according to the guidelines of the International TIL working group. TILs were analysed both as a continuous parameter and in three predefined groups of low (0-10% immune cells in stromal tissue within the tumour), intermediate (11-59%), and high TILs (≥60%). We used these data in univariable and multivariable statistical models to assess the association between TIL concentration and pathological complete response in all patients, and between the amount of TILs and disease-free survival and overall survival in 2560 patients from five of the six clinical trial cohorts. FINDINGS: In the luminal-HER2-negative breast cancer subtype, a pathological complete response (pCR) was achieved in 45 (6%) of 759 patients with low TILs, 48 (11%) of 435 with intermediate TILs, and 49 (28%) of 172 with high TILs. In the HER2-positive subtype, pCR was observed in 194 (32%) of 605 patients with low TILs, 198 (39%) of 512 with intermediate TILs, and 127 (48%) of 262 with high TILs. Finally, in the TNBC subtype, pCR was achieved in 80 (31%) of 260 patients with low TILs, 117 (31%) of 373 with intermediate TILs, and 136 (50%) of 273 with high TILs (p<0·0001 for each subtype, χ2 test for trend). In the univariable analysis, a 10% increase in TILs was associated with longer disease-free survival in TNBC (hazard ratio [HR] 0·93 [95% CI 0·87-0·98], p=0·011) and HER2-positive breast cancer (0·94 [0·89-0·99], p=0·017), but not in luminal-HER2-negative tumours (1·02 [0·96-1·09], p=0·46). The increase in TILs was also associated with longer overall survival in TNBC (0·92 [0·86-0·99], p=0·032), but had no association in HER2-positive breast cancer (0·94 [0·86-1·02], p=0·11), and was associated with shorter overall survival in luminal-HER2-negative tumours (1·10 [1·02-1·19], p=0·011). INTERPRETATION: Increased TIL concentration predicted response to neoadjuvant chemotherapy in all molecular subtypes assessed, and was also associated with a survival benefit in HER2-positive breast cancer and TNBC. By contrast, increased TILs were an adverse prognostic factor for survival in luminal-HER2-negative breast cancer, suggesting a different biology of the immunological infiltrate in this subtype. Our data support the hypothesis that breast cancer is immunogenic and might be targetable by immune-modulating therapies. In light of the results in luminal breast cancer, further research investigating the interaction of the immune system with different types of endocrine therapy is warranted. FUNDING: Deutsche Krebshilfe and European Commission.
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