転移性乳がん患者におけるポリクローナルRB1変異とCDK 4/6阻害剤に対する耐性

背景：サイクリンD1-CDK4/6-レトン芽細胞腫経路の規制緩和はホルモン受容体陽性（HR+）乳がんで一般的ですが、RBは通常HR+乳がんでは無傷であり、RBの上流で作用するCDK 4/6阻害剤は標的となっています。臨床診療で日常的に利用されています。ただし、CDK 4/6阻害剤に対する臨床耐性につながる可能性のある要因は不明です。 患者と方法：CDK 4/6阻害剤を投与した後、組織および末梢血サンプルでジェノタイピング前後の患者を特定しました。ジェノタイピングは、CDK 4/6阻害剤の開始前およびCDK 4/6阻害剤の疾患進行後に腫瘍組織または血液で実施され、RB1のコーディング領域の90％以上をカバーしました。 結果：3人の患者において、それぞれ5、8、および13か月間、CDK4/6阻害剤（パルボシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ）に曝露した後、循環腫瘍DNA（CTDNA）の検出可能な後天性RB1変異を特定しました。RB1変異には、患者＃1のRB1遺伝子のエクソン8のドナースプライシング部位に置換が含まれていました。RB1遺伝子のエクソン22のドナースプライシング部位の置換、エクソン19削除、患者＃2へのエクソン3挿入。患者＃3のRB1エクソン16 H483Y変異。これらのRB1変異は、これらの分子変化を強調するプレCDK 4/6標本には存在しませんでした。これは、RB1の機能的損失につながり、CDK4/6阻害剤からの選択的圧力の下で出現した可能性があります。 結論：これは、転移性乳がん患者におけるパルボシクリブまたはリボシクリブへの曝露後の体細胞RB1変異の出現を説明する最初の臨床報告です。これらの発見を検証し、CDK 4/6阻害剤の選択的圧力の下でこれらの変異がどのように一時的に出現するかを特定し、合理的な治療戦略を開発するには、さらなる研究が必要です。

BACKGROUND: While deregulation of the cyclin D1-CDK4/6-retinoblastoma pathway is common in hormone receptor positive (HR+) breast cancer, Rb is usually intact in HR+ breast cancer, and targeted CDK 4/6 inhibitors that act upstream of Rb, are routinely being utilized in clinical practice. However, factors that can lead to clinical resistance to CDK 4/6 inhibitors are not known. PATIENTS AND METHODS: We identified patients who had pre- and post-genotyping in tissue and peripheral blood samples after receiving CDK 4/6 inhibitors. Genotyping was carried out in tumor tissue or blood collected before start of CDK 4/6 inhibitor and after disease progression on CDK 4/6 inhibitor, covering more than 90% of the coding region in RB1. RESULTS: We identified detectable acquired RB1 mutations in circulating tumor DNA (ctDNA) after exposure to CDK4/6 inhibitor (palbociclib, palbociclib, ribociclib) for 5, 8, and 13 months, respectively, in three patients. The RB1 mutations included substitution in donor splicing site of exon 8 of the RB1 gene in patient #1; substitution in donor splicing site of exon 22 of RB1 gene, exon 19 deletion, exon 3 insertion in patient #2; and RB1 exon 16 H483Y mutation in patient #3. None of these RB1 mutations were present in the pre-CDK 4/6 specimen highlighting these molecular alterations, which lead to functional loss of Rb1, likely emerged under selective pressure from the CDK4/6 inhibitor potentially confering therapeutic resistance. CONCLUSION: This is the first clinical report to describe the emergence of somatic RB1 mutations after exposure to palbociclib or ribociclib, in patients with metastatic breast cancer. Further research is needed to validate these findings, identify how these mutations temporally emerge under selective pressure of CDK 4/6 inhibitor, and develop rational therapeutic strategies.