乳がんにおけるN-アセチルシステインによるin vivo抗酸化補給の代謝および抗増殖効果を実証するパイロット研究

背景：ヒドロキシルおよびペルオキシル活性によって定義される高酸化ストレスは、ヒト乳癌の間質によく見られます。酸化ストレスは、がんの攻撃性を促進する間質異化を誘発します。酸化ストレスにさらされた間質細胞は、ミトコンドリア酸化リン酸化をサポートするために癌細胞によって上昇している乳酸などの異化を放出します。間質細胞と癌細胞間の異化鉱石の移動は、これらの細胞間の代謝不均一性をもたらし、前臨床モデルの癌細胞の増殖の増加とアポトーシスの減少につながります。N-アセチルシステイン（NAC）は、酸化ストレスを低下させ、間質異化および間質系炭酸細胞の代謝不均一性を逆転させる抗酸化物質であり、乳がんの実験モデルにおける増殖と癌細胞のアポトーシスの増加をもたらします。この臨床試験の目的は、NACが間質がんの代謝不均一性のマーカーとヒト乳がんにおける癌細胞の攻撃性のマーカーを減らすことができるかどうかを判断することでした。 方法：新たに診断された期間0と、外科的切除の前にネオアジュバント療法を受けようとしていなかった乳がんの被験者は、腫瘍内代謝マーカーを評価するために、決定的な手術の前にNACで治療されました。NACは、静脈内NACを投与されない日に150 mg/kgおよび600 mgの用量で150 mg/kgおよび600 mgの用量で150 mg/kgおよび600 mgの用量で静脈内投与しました。間質代謝マーカーの組織化学モノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）およびカベオリン-1（CAV1）およびKI67増殖アッセイおよび癌細胞のTUNELアポトーシスアッセイは、Pre-NACおよびPost-NAC検体で行われました。 結果：NACの日数は14〜27で、平均は19日でした。治療後生検は、癌細胞の間質MCT4およびKI67の減少の有意な減少を示した。NACは、間質Cav1および癌腫染色を有意に変化させませんでした。NACは容認されていました。 結論：単一の薬剤としてのNACは、MCT4間質発現を減少させます。これは、乳癌における解糖のマーカーであり、癌細胞の増殖が減少します。この研究は、腫瘍微小環境における代謝を調節することが乳がんの増殖に影響を与える可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: High oxidative stress as defined by hydroxyl and peroxyl activity is often found in the stroma of human breast cancers. Oxidative stress induces stromal catabolism, which promotes cancer aggressiveness. Stromal cells exposed to oxidative stress release catabolites such as lactate, which are up-taken by cancer cells to support mitochondrial oxidative phosphorylation. The transfer of catabolites between stromal and cancer cells leads to metabolic heterogeneity between these cells and increased cancer cell proliferation and reduced apoptosis in preclinical models. N-Acetylcysteine (NAC) is an antioxidant that reduces oxidative stress and reverses stromal catabolism and stromal-carcinoma cell metabolic heterogeneity, resulting in reduced proliferation and increased apoptosis of cancer cells in experimental models of breast cancer. The purpose of this clinical trial was to determine if NAC could reduce markers of stromal-cancer metabolic heterogeneity and markers of cancer cell aggressiveness in human breast cancer. METHODS: Subjects with newly diagnosed stage 0 and I breast cancer who were not going to receive neoadjuvant therapy prior to surgical resection were treated with NAC before definitive surgery to assess intra-tumoral metabolic markers. NAC was administered once a week intravenously at a dose of 150 mg/kg and 600 mg twice daily orally on the days not receiving intravenous NAC. Histochemistry for the stromal metabolic markers monocarboxylate transporter 4 (MCT4) and caveolin-1 (CAV1) and the Ki67 proliferation assay and TUNEL apoptosis assay in carcinoma cells were performed in pre- and post-NAC specimens. RESULTS: The range of days on NAC was 14-27 and the mean was 19 days. Post-treatment biopsies showed significant decrease in stromal MCT4 and reduced Ki67 in carcinoma cells. NAC did not significantly change stromal CAV1 and carcinoma TUNEL staining. NAC was well tolerated. CONCLUSIONS: NAC as a single agent reduces MCT4 stromal expression, which is a marker of glycolysis in breast cancer with reduced carcinoma cell proliferation. This study suggests that modulating metabolism in the tumor microenvironment has the potential to impact breast cancer proliferation.