MUC1-Cは、トリプルネガティブ乳がんのPD-L1と免疫回避を誘導します

免疫チェックポイントリガンドPD-L1および膜貫通ムチンMUC1は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）で上方制御されており、その攻撃的な病因に寄与しています。ここでは、腫性MUC1サブユニットMUC1-Cの遺伝的または薬理学的標的であることが、TNBC細胞のPD-L1発現を抑制するのに十分であると報告しています。機構的調査により、MUC1-CがMYCおよびNF-κBP65をPD-L1プロモーターに動員することにより、PD-L1転写を上昇させるように作用することが示されました。EO771/MUC1-C細胞がMUC1トランスジェニックマウスに染み込んだTNBCの免疫認識モデルでは、PD-L1抑制に関連するMUC1-Cを標的とすること、腫瘍浸潤CD8+ T細胞および腫瘍細胞の殺害の増加が増加することを示しました。TNBCにおけるMUC1発現は、CD8、CD69、およびGZMBと反比例し、生存率の低下に関連するこれらのマーカーのダウンレギュレーションも相関していました。まとめると、我々の発見は、MUC1がTNBCの免疫脱出にどのように寄与するかを示しており、TNBC治療の新しい免疫療法アプローチとしてMUC1-Cを標的とする理論的根拠を提供します。攻撃的な形態の乳がんで、新しい免疫療法アプローチに潜在的な影響を及ぼします。がん解像度;78（1）;205-15。©2017 AACR。

The immune checkpoint ligand PD-L1 and the transmembrane mucin MUC1 are upregulated in triple-negative breast cancer (TNBC), where they contribute to its aggressive pathogenesis. Here, we report that genetic or pharmacological targeting of the oncogenic MUC1 subunit MUC1-C is sufficient to suppress PD-L1 expression in TNBC cells. Mechanistic investigations showed that MUC1-C acted to elevate PD-L1 transcription by recruitment of MYC and NF-κB p65 to the PD-L1 promoter. In an immunocompetent model of TNBC in which Eo771/MUC1-C cells were engrafted into MUC1 transgenic mice, we showed that targeting MUC1-C associated with PD-L1 suppression, increases in tumor-infiltrating CD8+ T cells and tumor cell killing. MUC1 expression in TNBCs also correlated inversely with CD8, CD69, and GZMB, and downregulation of these markers associated with decreased survival. Taken together, our findings show how MUC1 contributes to immune escape in TNBC, and they offer a rationale to target MUC1-C as a novel immunotherapeutic approach for TNBC treatment.Significance: These findings show how upregulation of the transmembrane mucin MUC1 contributes to immune escape in an aggressive form of breast cancer, with potential implications for a novel immunotherapeutic approach. Cancer Res; 78(1); 205-15. ©2017 AACR.