Sigma-1受容体は、ドーパミン神経伝達のメタンフェタミン調節不全を調節します

ドーパミン神経伝達は、ドーパミン輸送体（DAT）の基質である精神刺激剤メタンフェタミンによって高度に調節不全になっています。DATとの相互作用により、メタンフェタミンは脳の細胞外ドーパミンレベルを増加させ、そのやりがいのある中毒性の特性につながります。メタンフェタミンは、オルガネル間シグナル伝達変調器であるSigma-1受容体（σ1R）とも相互作用します。補完的な戦略を使用して、メタンフェタミンに応じてドーパミン神経伝達のσ1R調節の新しいメカニズムを特定しました。σ1Rの活性化は、ドーパミンニューロンの発火活性のメタンフェタミン誘発性のDATを介した増加を防ぐことを発見しました。in vitroおよびin vivoアンペロメトリック測定により、σ1R活性化が基底ドーパミン神経伝達に影響を与えることなくメタンフェタミン刺激ドーパミン排出を減少させることが明らかになりました。これらの発見と一致して、σ1R活性化は、メタンフェタミン誘発性の移動、動機付けの行動、および脳報酬機能の強化を減少させます。特に、σ1Rが原形質膜またはその近くでDATと相互作用し、メタンフェタミン誘発Ca2+シグナル伝達を減少させ、潜在的なメカニズムを提供することを明らかにしました。概して、これらのデータは、ドーパミン神経伝達のσ1R調節の証拠を提供し、メタンフェタミン中毒の治療の推定標的としてσ1Rをサポートします。

Dopamine neurotransmission is highly dysregulated by the psychostimulant methamphetamine, a substrate for the dopamine transporter (DAT). Through interactions with DAT, methamphetamine increases extracellular dopamine levels in the brain, leading to its rewarding and addictive properties. Methamphetamine also interacts with the sigma-1 receptor (σ1R), an inter-organelle signaling modulator. Using complementary strategies, we identified a novel mechanism for σ1R regulation of dopamine neurotransmission in response to methamphetamine. We found that σ1R activation prevents methamphetamine-induced, DAT-mediated increases in firing activity of dopamine neurons. In vitro and in vivo amperometric measurements revealed that σ1R activation decreases methamphetamine-stimulated dopamine efflux without affecting basal dopamine neurotransmission. Consistent with these findings, σ1R activation decreases methamphetamine-induced locomotion, motivated behavior, and enhancement of brain reward function. Notably, we revealed that the σ1R interacts with DAT at or near the plasma membrane and decreases methamphetamine-induced Ca2+ signaling, providing potential mechanisms. Broadly, these data provide evidence for σ1R regulation of dopamine neurotransmission and support the σ1R as a putative target for the treatment of methamphetamine addiction.