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3つの要因、p53、microRNA-34ファミリー、およびサーチュイン1（SIRT1）は、細胞周期の進行、細胞老化、アポトーシスに関与する陽性フィードバックループで相互作用します。このトライアドの各要因は、代謝調節、ミトコンドリア機能の維持、および脳由来の神経栄養因子（BDNF）の調節に役割を果たします。したがって、この調節ネットワークは、ミトコンドリア機能障害と神経栄養シグナル伝達障害の両方が観察される遺伝性神経変性障害であるハンチントン病（HD）の病態生理学の潜在的な重要性を保持しています。R6/2 HDマウスモデルのこの調節トライアドの3人のメンバーの発現を調査しました。野生型の同腹仔と比較して、R6/2マウスの脳組織におけるmiR-34A-5pのレベルの低下、SIRT1 mRNAおよびタンパク質レベルの増加、およびp53タンパク質のレベルの増加が見つかりました。SIRT1のアップレギュレーションは、p53アセチル化の測定に基づいて、酵素の活性の増加につながるようには見えませんでした。言い換えれば、観察された変化は、これらの因子間の既知の相互作用を反映しておらず、HDのp53、miR-34A、およびSIRT1経路の一般的な摂動を示しています。これは、HDモデルの疾患進行中のトライアド全体を調査する最初の研究です。これら3つの要因のみの重要性を考えると、トライアド内では、我々の結果は、HDのこの経路を調節している、または調節不全にしていることを示しています。
3つの要因、p53、microRNA-34ファミリー、およびサーチュイン1（SIRT1）は、細胞周期の進行、細胞老化、アポトーシスに関与する陽性フィードバックループで相互作用します。このトライアドの各要因は、代謝調節、ミトコンドリア機能の維持、および脳由来の神経栄養因子（BDNF）の調節に役割を果たします。したがって、この調節ネットワークは、ミトコンドリア機能障害と神経栄養シグナル伝達障害の両方が観察される遺伝性神経変性障害であるハンチントン病（HD）の病態生理学の潜在的な重要性を保持しています。R6/2 HDマウスモデルのこの調節トライアドの3人のメンバーの発現を調査しました。野生型の同腹仔と比較して、R6/2マウスの脳組織におけるmiR-34A-5pのレベルの低下、SIRT1 mRNAおよびタンパク質レベルの増加、およびp53タンパク質のレベルの増加が見つかりました。SIRT1のアップレギュレーションは、p53アセチル化の測定に基づいて、酵素の活性の増加につながるようには見えませんでした。言い換えれば、観察された変化は、これらの因子間の既知の相互作用を反映しておらず、HDのp53、miR-34A、およびSIRT1経路の一般的な摂動を示しています。これは、HDモデルの疾患進行中のトライアド全体を調査する最初の研究です。これら3つの要因のみの重要性を考えると、トライアド内では、我々の結果は、HDのこの経路を調節している、または調節不全にしていることを示しています。
The three factors, p53, the microRNA-34 family and Sirtuin 1 (SIRT1), interact in a positive feedback loop involved in cell cycle progression, cellular senescence and apoptosis. Each factor in this triad has roles in metabolic regulation, maintenance of mitochondrial function, and regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Thus, this regulatory network holds potential importance for the pathophysiology of Huntington's disease (HD), an inherited neurodegenerative disorder in which both mitochondrial dysfunction and impaired neurotrophic signalling are observed. We investigated expression of the three members of this regulatory triad in the R6/2 HD mouse model. Compared to wild-type littermates, we found decreased levels of miR-34a-5p, increased SIRT1 mRNA and protein levels, and increased levels of p53 protein in brain tissue from R6/2 mice. The upregulation of SIRT1 did not appear to lead to an increased activity of the enzyme, as based on measures of p53 acetylation. In other words, the observed changes did not reflect the known interactions between these factors, indicating a general perturbation of the p53, miR-34a and SIRT1 pathway in HD. This is the first study investigating the entire triad during disease progression in an HD model. Given the importance of these three factors alone and within the triad, our results indicate that outside factors are regulating - or dysregulating - this pathway in HD.
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