癌における染色体不安定性の決定要因と臨床的意味

小さな挿入や欠失から大きな染色体の変化に至るまで、異常な染色体構造は、がんゲノムの最も一般的な特徴の1つです。染色体不安定性（CIN）は、癌で観察された腫瘍内の不均一性の多くを支え、腫瘍の進化中に表現型の適応を促進します。したがって、CINを分子エンティティであるかのようにターゲットにする努力を高めるための緊急の必要性が存在します。実際、CINは抗がん剤耐性の発生を加速し、しばしば治療の失敗と疾患の再発につながり、ほとんどの現在の治療法の有効性を制限します。したがって、CINを調節し、癌の異数性に関連するフィットネスコストを活用するための新しい戦略を特定することは、がんの治療を成功させるために最も重要です。最新のシーケンスと分析手法は、体細胞のコピー数の変化の識別とカタログ化を大幅に促進し、CINの動的プロセスをより適切に活用するための新しい可能性を提供します。このレビューでは、がんのCIN伝播を管理する原則と、CINが免疫チェックポイント阻害に対する感受性にどのように影響するかについて説明し、潜在的な治療機会を提供するCINに関連する脆弱性を調査します。

Aberrant chromosomal architecture, ranging from small insertions or deletions to large chromosomal alterations, is one of the most common characteristics of cancer genomes. Chromosomal instability (CIN) underpins much of the intratumoural heterogeneity observed in cancers and drives phenotypic adaptation during tumour evolution. Thus, an urgent need exists to increase our efforts to target CIN as if it were a molecular entity. Indeed, CIN accelerates the development of anticancer drug resistance, often leading to treatment failure and disease recurrence, which limit the effectiveness of most current therapies. Identifying novel strategies to modulate CIN and to exploit the fitness cost associated with aneuploidy in cancer is, therefore, of paramount importance for the successful treatment of cancer. Modern sequencing and analytical methods greatly facilitate the identification and cataloguing of somatic copy-number alterations and offer new possibilities to better exploit the dynamic process of CIN. In this Review, we describe the principles governing CIN propagation in cancer and how CIN might influence sensitivity to immune-checkpoint inhibition, and survey the vulnerabilities associated with CIN that offer potential therapeutic opportunities.