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1.新規の甲状腺刺激剤放出ホルモン（TRH）類似体であるロバチレリンの非臨床薬物動態プロファイルをin vivoおよびin vitroで調査しました。2.ラットと犬に経口投与されたロバチレリンは急速に吸収され、バイオアベイラビリティはそれぞれ7.3および41.3％と推定されました。ラット、犬、および人間におけるロバチレリンの血漿タンパク質結合の程度は、すべての種で低かった（〜15％）。ラットでは、血液から脳へのロバチレリン（透過性表面領域）の透過性は1.04±0.14〜1.29±0.28μl/min/gの範囲であり、ロバチレリンはラット血漿および脳ホモジネートで安定していた。3.代謝物パターンは、in vitroおよびin vivoで定性的に類似していた。 - アラニン（TA）、および未知の代謝物が観察されました。ヒト肝細胞では、TAMPが主に形成され、ユニークなヒト代謝物は観察されませんでした。4.投与された[14C]ロバチレリンからの放射能は、主にラットと犬の糞便で排泄され、ほとんどすべての放射能が投与の168時間後に回収されました。脳内のロバチレリンの吸収、脳の浸透、および安定性は、タルティレリンの方が大きかった。5.したがって、経口投与されたロバチレリンは、タルティレリンと比較して、紡錘小細胞変性の潜在的に改善された治療法です。
1.新規の甲状腺刺激剤放出ホルモン（TRH）類似体であるロバチレリンの非臨床薬物動態プロファイルをin vivoおよびin vitroで調査しました。2.ラットと犬に経口投与されたロバチレリンは急速に吸収され、バイオアベイラビリティはそれぞれ7.3および41.3％と推定されました。ラット、犬、および人間におけるロバチレリンの血漿タンパク質結合の程度は、すべての種で低かった（〜15％）。ラットでは、血液から脳へのロバチレリン（透過性表面領域）の透過性は1.04±0.14〜1.29±0.28μl/min/gの範囲であり、ロバチレリンはラット血漿および脳ホモジネートで安定していた。3.代謝物パターンは、in vitroおよびin vivoで定性的に類似していた。 - アラニン（TA）、および未知の代謝物が観察されました。ヒト肝細胞では、TAMPが主に形成され、ユニークなヒト代謝物は観察されませんでした。4.投与された[14C]ロバチレリンからの放射能は、主にラットと犬の糞便で排泄され、ほとんどすべての放射能が投与の168時間後に回収されました。脳内のロバチレリンの吸収、脳の浸透、および安定性は、タルティレリンの方が大きかった。5.したがって、経口投与されたロバチレリンは、タルティレリンと比較して、紡錘小細胞変性の潜在的に改善された治療法です。
1. The non-clinical pharmacokinetic profiles of rovatirelin, a novel thyrotropin-releasing hormone (TRH) analogue, were investigated in vivo and in vitro. 2. Rovatirelin orally administered to rats and dogs was rapidly absorbed and bioavailability was estimated to be 7.3 and 41.3%, respectively. The extent of plasma protein binding of rovatirelin in rats, dogs, and humans was low in all species (∼15%). The permeability of rovatirelin from blood to brain (permeability-surface area) ranged from 1.04 ± 0.14 to 1.29 ± 0.28 μL/min/g in rats, and rovatirelin was stable in rat plasma and brain homogenates. 3. The metabolite pattern was qualitatively similar in vitro and in vivo. In animals, rovatirelin aminopentanoic acid (rovatirelin-acid), rovatirelin aminopentanone (rovatirelin-ketone), rovatirelin pyrrolidine (4S)-hydroxy (rovatirelin-OH), (thiazoylalanyl)methylpyrrolidine (TAMP), 3-(4-thiazoyl)-l-alanine (TA), and unknown metabolites were observed. In human hepatocytes, TAMP was mainly formed and no unique human metabolite was observed. 4. The radioactivity from administered [14C]rovatirelin was predominantly excreted in faeces in rats and dogs, and almost all radioactivity was recovered 168 h after administration. Absorption, brain penetration, and stability of rovatirelin in the brain were greater than for taltirelin. 5. Thus, orally administered rovatirelin is a potentially improved treatment for spinocerebellar degeneration compared with taltirelin.
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