20Sプロテアソームのゆっくり結合抗がん剤阻害剤の速度論の進行曲線分析

ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、およびデランゾミブは、プロテアソーム系を標的とする抗がん薬です。CarfilzomibとOprozomibは、20Sプロテアソームと不可逆的な共有結合を形成するエポキシトンであり、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、およびデランゾミブは、ゆっくりと可逆付加物を形成するボロン酸です。これらの薬物のいくつかの結合動態は、よく特徴付けられていないか、さまざまな条件下で研究されています。蛍光基質を利用して、ヒト20Sプロテアソームのキモトリプシン様プロテアソーム活性のゆっくり結合阻害の速度論を、これらの薬物の速度論的特性と平衡特性を比較するために、標準的な一連の条件下で決定されました。進行曲線分析を使用して、「オン」および1次「オフ」速度定数を2次、および均衡と速度決定阻害剤の解離定数を取得しました。オプロゾミブは、最速の結合薬であるイキサゾミブよりも60倍遅い「速度定数」上の「2次結合」で20Sプロテアソームを阻害しました。デランゾミブは、20代のプロテアソームとの複合体から解離し、ハーフタイムは、最も速い解離薬であるイキサゾミブよりも20倍遅い。これらの薬物の結合と解離の違いは、一部には、それらの薬理学的および毒物学的特性の一部を説明する可能性があります。

Bortezomib, carfilzomib, ixazomib, oprozomib, and delanzomib are anticancer drugs that target the proteasomal system. Carfilzomib and oprozomib are epoxyketones that form an irreversible covalent bond with the 20S proteasome, whereas bortezomib, ixazomib, and delanzomib are boronic acids that form slowly reversible adducts. The binding kinetics of some of these drugs have either not been well characterized, or have been studied under a variety of different conditions. Utilizing a fluorogenic substrate the kinetics of the slow-binding inhibition of the chymotrypsin-like proteasomal activity of human 20S proteasome was determined under a standard set of conditions in order to compare the kinetic and equilibrium properties of these drugs. Progress curve analysis was used to obtain second order "on" and first-order "off" rate constants, and equilibrium- and kinetically-determined inhibitor dissociation constants. Oprozomib inhibited the 20S proteasome with a second-order binding "on" rate constant that was 60-fold slower than for ixazomib, the fastest binding drug. Delanzomib dissociated from its complex with the 20S proteasome with a half-time that was more than 20-fold slower than for ixazomib, the fastest dissociating drug. The differences in the binding and the dissociation of these drugs may, in part, explain some of their pharmacological and toxicological properties.