メラトニンは、miR-132/PTEN/AKT/FOXO3A経路を介して、一次ニューロンのAβ誘発性神経毒性から保護します

アルツハイマー病（AD）は、年齢に関連する一種の神経変性障害です。調査は、AmylioD-β（Aβ）がADの病因に関係していることを示唆しています。脳内のAβの蓄積は、酸化ストレスとシナプス毒性を引き起こし、シナプス機能障害と神経死につながります。以前の調査では、内因性ホルモンのメラトニンがAβ誘発性神経毒性に対抗できることが示唆されています。しかし、Aβ誘発性毒性とメラトニン治療の分子メカニズムはとらえどころのないままです。研究によると、MicroRNA-132はニューロンの生存にとって重要であり、ADの病理学的プロセスで重要な役割を果たしていることが示されています。さらに、PTENおよびFOXO3A miR-132の2つの重要なターゲットがAD脳で上方制御されています。ここでは、原発性培養皮質ニューロンをAβ25-35で露出させ、メラトニンで処理しました。我々の調査により、Aβ25-35曝露がmiR-132の発現を大幅に減少させ、PTENおよびFOXO3Aの発現を上昇させることが示されました。一方、メラトニン治療はmiR-132の発現を救助し、PTENとFOXO3Aのレベルをダウンレギュレートする可能性があります。さらに、メラトニンはFOXO3Aの核転座をブロックし、それによってその促進促進経路を抑制しました。さらに、我々の調査では、miR-132の過剰発現がAβ誘発性神経毒性をブロックできることが示唆されました。また、VO-OHPIC（PTEN阻害剤）がAβ誘発性ニューロン損傷に対抗する可能性があり、LY294002（Akt阻害剤）がメラトニンの保護効果を抑制することを発見しました。一緒に、これらの結果は、メラトニンがmiR-132/PTEN/AKT/FOXO3A経路を介してAβ誘発性神経毒性にその神経保護効果を発揮することを示しています。©2018 Biofactors、44（6）：609-618、2018。

Alzheimer's disease (AD) is a kind of neurodegenerative disorder associated with age. Investigations suggest that amyliod-β (Aβ) is implicated in the pathogenesis of AD. The accumulation of Aβ in the brain causes oxidative stress and synaptic toxicity, leads to synaptic dysfunction and neuronal death. Previous investigations suggest that melatonin an endogenous hormone can counteract Aβ-induced neurotoxicity. However, the molecular mechanisms of Aβ-induced toxicity and melatonin treatment remain elusive. Studies indicate that microRNA-132 is crucial for neuronal survival and plays a key role in the pathological process of AD. Moreover, PTEN and FOXO3a two key targets of miR-132 are upregulated in the AD brain. Here, we exposed the primary cultured cortical neurons with Aβ25-35 and treated with melatonin. Our investigations demonstrated that Aβ25-35 exposure significantly decreased the expression of miR-132 and elevated the expression of PTEN and FOXO3a. Whereas, melatonin treatment could rescue the expression of miR-132 and downregulate the level of PTEN and FOXO3a. Moreover, melatonin blocked the nuclear translocation of FOXO3a and thereby suppressed its pro-apoptotic pathways. In addition, our investigations suggested that the over-expression of miR-132 could block Aβ-induced neurotoxicity. We also found that VO-OHpic (PTEN inhibitor) could counteract Aβ-induced neuronal damage, and LY294002 (AKT inhibitor) suppressed the protective effect of melatonin. Together, these results indicate that melatonin exerts its neuroprotective effect in Aβ-induced neurotoxicity via miR-132/PTEN/AKT/FOXO3a pathway. © 2018 BioFactors, 44(6):609-618, 2018.