グルタミン輸送体ASCT2（SLC1A5）は、アミノ酸輸送体LAT1（SLC7A5）とは無関係に腫瘍の成長を促進します。

グルタミンおよび必須アミノ酸のトランスポーター、ASCT2（溶質キャリアファミリー1メンバー5、SLC1A5）およびLAT1（溶質キャリアファミリー7メンバー5、SLC7A5）は、攻撃的な癌で過剰発現し、癌促進ターゲットとして特定されています。さらに、以前の研究では、ASCT2を介したグルタミンの流入がLAT1交換体を介して必須アミノ酸の侵入を引き起こし、ラパマイシン複合体1（MTORC1）の機械的標的と刺激成長を活性化することが示唆されています。ここでは、これら2つのトランスポーターが機能的に結合されているかどうかをさらに調査するために、結腸（LS174T）および肺（A549）腺癌細胞株のLAT1またはASCT2のそれぞれのノックアウト（KO）を比較しました。ASCT2KOはグルタミンの輸入量を有意に減少させましたが（60％を超えて減少）、両方の細胞株でロイシンの摂取に影響は観察されませんでした。A549-ASCT2KO細胞でのみin vitro成長還元表現型が観察されましたが、ASCT2の遺伝的破壊が両方の細胞株の腫瘍成長を強く減少させることがわかりました。ただし、LAT1KO細胞とは鋭く対照的に、ASCT2KO細胞はアミノ酸（AA）ストレス応答（GCN2/EIF2A/ATF4）または変化したMTORC1活性（S6K1/S6）を示しませんでした。したがって、ASCT2KOはAAの輸入を制限することにより腫瘍の成長を減少させるが、この効果はLAT1活性とは無関係であると結論付けています。これらのデータは、グルタミンの非存在下で行われたin vitro細胞増殖実験によってさらにサポートされました。これらの結果は一緒になって、ASCT2の腫瘍の役割を確認および拡張し、ASCT2とLAT1の提案された機能的結合モデルが異なる癌タイプにわたって普遍的ではないことを示しています。

The transporters for glutamine and essential amino acids, ASCT2 (solute carrier family 1 member 5, SLC1A5) and LAT1 (solute carrier family 7 member 5, SLC7A5), respectively, are overexpressed in aggressive cancers and have been identified as cancer-promoting targets. Moreover, previous work has suggested that glutamine influx via ASCT2 triggers essential amino acids entry via the LAT1 exchanger, thus activating mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and stimulating growth. Here, to further investigate whether these two transporters are functionally coupled, we compared the respective knockout (KO) of either LAT1 or ASCT2 in colon (LS174T) and lung (A549) adenocarcinoma cell lines. Although ASCT2KO significantly reduced glutamine import (>60% reduction), no impact on leucine uptake was observed in both cell lines. Although an in vitro growth-reduction phenotype was observed in A549-ASCT2KO cells only, we found that genetic disruption of ASCT2 strongly decreased tumor growth in both cell lines. However, in sharp contrast to LAT1KO cells, ASCT2KO cells displayed no amino acid (AA) stress response (GCN2/EIF2a/ATF4) or altered mTORC1 activity (S6K1/S6). We therefore conclude that ASCT2KO reduces tumor growth by limiting AA import, but that this effect is independent of LAT1 activity. These data were further supported by in vitro cell proliferation experiments performed in the absence of glutamine. Together these results confirm and extend ASCT2's pro-tumoral role and indicate that the proposed functional coupling model of ASCT2 and LAT1 is not universal across different cancer types.