マクロファージ移動阻害因子ノックアウトは、マウスのエンドトキシン誘発心機能障害を減衰させる

背景：蓄積された証拠は、マクロファージ移動阻害因子（MIF）が急性および慢性炎症性疾患だけでなく、心血管疾患にも重要な役割を果たすことを示唆しています。心臓機能障害は、敗血症のリポポリサックchar（LPS）に関連しています。 目的：この研究は、MIFがLPS誘発性心機能障害を媒介し、メカニズムに対処するかどうかを調べるために設計されました。 方法：心エコー検査、免疫組織化学分析、細胞短縮/再伸長、および細胞内Ca2+蛍光評価を心臓全体で実施し、C57およびMIFノックアウトマウスからLPSの有無にかかわらず除去しました。活性酸素種とタンパク質カルボニル形成を測定しました。マイトジェン活性化プロテインキナーゼと小胞体ストレスマーカーの活性化は、ウエスタンブロット分析を使用して評価されました。ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）に、MIFを阻害するために短いヘアピンRNA（shRNA）を運ぶレンチウイルスをトランスフェクトしました。 結果：心エコー検査により、心臓機能が損なわれ、LPS処理C57マウスでマクロファージ浸潤が増加したことが明らかになりました。ピーク短縮と短縮/再伸長の最大速度が大幅に減少し、LPS処理C57マウスでは再伸長の持続時間が長くなりました。LPS処理C57マウスでは、活性酸素種とタンパク質カルボニルレベルが増加しました。これらの機能不全の変化は、LPSで挑戦されたMIFノックアウトマウスで減衰しました。ウエスタンブロット分析により、活性化されたP-JNK、P-ERK、および小胞体ストレスタンパク質マーカーの発現がLPS処理MIFノックアウトマウスで減少したことが明らかになりました。P-ERKおよびP-JNKレベルは、MIF shRNAトランスフェクトHUVECでノックダウンされました。 結論：データは、MIFがMIFノックアウトによって減衰したマウス心筋細胞のLPS誘発性心機能障害を媒介し、MIFに関する治療オプションが敗血症における心機能障害の管理を支援する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Accumulated evidence suggests that macrophage migration inhibitory factor (MIF) plays a key role not only in acute and chronic inflammatory diseases but also in cardiovascular disease. The cardiac dysfunction is related to lipopolysac-charide (LPS) in sepsis. AIM: This study was designed to examine whether MIF mediates LPS-induced cardiac dysfunction and address the mechanisms. METHODS: Echocardiography, immunohistochemical analysis, cell shortening/re-lengthening, and intracellular Ca2+ fluores-cence evaluation were performed in whole hearts and isolated cardiomyocytes from C57 and MIF knockout mice treated with or without LPS. Reactive oxygen species and protein carbonyl formation were measured. Activation of mitogen-activated protein kinases and endoplasmic reticulum stress markers were evaluated using Western blot analysis. Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were transfected with lentiviruses carrying short hairpin RNA (shRNA) to inhibit MIF. RESULTS: Echocardiography revealed that cardiac function was impaired and macrophage infiltration was increased in LPS-treated C57 mice. Peak shortening and maximal velocity of shortening/re-lengthening were significantly reduced and the duration of re-lengthening was prolonged in LPS-treated C57 mice. Reactive oxygen species and protein carbonyl levels were increased in LPS-treated C57 mice. These dysfunctional changes were attenuated in MIF knockout mice that were challenged with LPS. Western blot analysis revealed that activated p-JNK, p-ERK, and endoplasmic reticulum stress protein marker expression was decreased in LPS-treated MIF knockout mice. p-ERK and p-JNK levels were knocked down in MIF shRNA-transfected HUVECs. CONCLUSIONS: The data collectively suggest that MIF mediates LPS-induced cardiac dysfunction in murine cardiomyocytes, which was attenuated by MIF knockout, and the therapeutic option with regard to MIF may aid the management of cardiac dysfunction in sepsis.