VEGF阻害剤と組み合わせたONC201の抗腫瘍効果は、補完的な非重複メカニズムを介してin vivoでの結腸直腸癌の成長と生存に大きな影響を与えます

背景：小分子ONC201は、腫瘍内トレイル発現と統合されたストレス応答経路を上方制御する治験抗腫瘍剤です。進行癌患者におけるONC201療法を使用した第I相臨床試験が完了しており、この薬はいくつかのがんタイプで第II相試験に進行しました。大腸がん（CRC）は依然として世界中の癌の主要な原因の1つであり、転移性疾患は予後不良です。CRCおよびその他の腫瘍タイプの臨床試験では、ベバシズマブなどの血管内皮成長因子（VEGF）経路を標的とする治療薬が、特定の化学療法剤と組み合わせて効果的であることが実証されています。 方法：ベバシズマブやそのマウスカウンターパートなどのVEGF阻害剤の潜在的な組み合わせを調査しました。他の抗血管新生剤およびCRC異種移植および患者由来の異種移植片（PDX）モデルの両方におけるONC201とともに。非侵襲的イメージングと免疫組織化学を利用して、潜在的な作用メカニズムを決定しました。 結果：我々の結果は、ONC201とベバシズマブの組み合わせと、マウスVEGF-A阻害剤を使用した同期MC38結腸直腸癌異種移植片を組み合わせたヒト異種移植片における著しい腫瘍退縮または完全な腫瘍アブレーションを示しています。イメージングは​​、腫瘍の成長と腫瘍転移の減少に対するこの組み合わせの影響を実証しました。我々の結果は、ONC201および抗血管新生剤が異なるメカニズムを介して作用し、腫瘍細胞死を増加させ、増殖を阻害することを示しています。 結論：合成モデルでマウスVEGF阻害剤と、ヒト細胞株由来の異種移植片におけるベバシズマブの両方を使用することで、Bevacizumabなどの抗血管新生療法と組み合わせたONC201が、臨床のさらなるテストのためのさらなるテストのための有望なアプローチを表していることを示しています。CRCの治療。

BACKGROUND: Small molecule ONC201 is an investigational anti-tumor agent that upregulates intra-tumoral TRAIL expression and the integrated stress response pathway. A Phase I clinical trial using ONC201 therapy in advanced cancer patients has been completed and the drug has progressed into Phase II trials in several cancer types. Colorectal cancer (CRC) remains one of the leading causes of cancer worldwide and metastatic disease has a poor prognosis. Clinical trials in CRC and other tumor types have demonstrated that therapeutics targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway, such as bevacizumab, are effective in combination with certain chemotherapeutic agents. METHODS: We investigated the potential combination of VEGF inhibitors such as bevacizumab and its murine-counterpart; along with other anti-angiogenic agents and ONC201 in both CRC xenograft and patient-derived xenograft (PDX) models. We utilized non-invasive imaging and immunohistochemistry to determine potential mechanisms of action. RESULTS: Our results demonstrate significant tumor regression or complete tumor ablation in human xenografts with the combination of ONC201 with bevacizumab, and in syngeneic MC38 colorectal cancer xenografts using a murine VEGF-A inhibitor. Imaging demonstrated the impact of this combination on decreasing tumor growth and tumor metastasis. Our results indicate that ONC201 and anti-angiogenic agents act through distinct mechanisms while increasing tumor cell death and inhibiting proliferation. CONCLUSION: With the use of both a murine VEGF inhibitor in syngeneic models, and bevacizumab in human cell line-derived xenografts, we demonstrate that ONC201 in combination with anti-angiogenic therapies such as bevacizumab represents a promising approach for further testing in the clinic for the treatment of CRC.