グアニリルシクラーゼCに対するモノメチルオーリスタチンE結合抗体は、in vitroおよびin vivoで標的発現細胞に対して細胞毒性です

グアニリルシクラーゼC（GCC）は、正常な腸上皮細胞によって発現する細胞表面タンパク質であり、転移性結腸直腸癌（MCRC）の95％以上、および胃および膵臓癌の大部分です。厳密な頂端局在のため、腫瘍の抗原にアクセスしている間、体系的に配信されたGCCターゲティング剤は正常な腸組織でGCCに到達しないでください。プロテアーゼ切断可能なペプチドリンカーを介してモノメチルアリスタチンEに結合した完全なヒト抗GCCモノクローナル抗体を含む、治験抗体薬剤のコンジュゲート（TAK-264、以前のMLN0264）を生成しました。TAK-264特異的に結合され、抗原密度依存的にin vitroでGCC発現細胞を内在化し、殺害しました。ヒトMCRCサンプルで観察された同様のGCC発現レベル/パターンを持つGCC発現異種移植モデルでは、TAK-264は細胞死を誘発し、腫瘍の回帰と長期腫瘍成長阻害をもたらしました。TAK-264抗腫瘍活性は一般に抗原密度依存性でしたが、一部のGCC発現腫瘍は、TAK-264ターゲットの高い局所濃度のペイロードに対して難治性でした。これらのデータは、GCC発現腫瘍の治療におけるTAK-264のさらなる評価をサポートしています。

Guanylyl cyclase C (GCC) is a cell-surface protein that is expressed by normal intestinal epithelial cells, more than 95% of metastatic colorectal cancers (mCRC), and the majority of gastric and pancreatic cancers. Due to strict apical localization, systemically delivered GCC-targeting agents should not reach GCC in normal intestinal tissue, while accessing antigen in tumor. We generated an investigational antibody-drug conjugate (TAK-264, formerly MLN0264) comprising a fully human anti-GCC monoclonal antibody conjugated to monomethyl auristatin E via a protease-cleavable peptide linker. TAK-264 specifically bound, was internalized by, and killed GCC-expressing cells in vitro in an antigen-density-dependent manner. In GCC-expressing xenograft models with similar GCC expression levels/patterns observed in human mCRC samples, TAK-264 induced cell death, leading to tumor regressions and long-term tumor growth inhibition. TAK-264 antitumor activity was generally antigen-density-dependent, although some GCC-expressing tumors were refractory to TAK-264-targeted high local concentrations of payload. These data support further evaluation of TAK-264 in the treatment of GCC-expressing tumors.