TLR7は、免疫細胞におけるX染色体不活性化を免れます

Toll様受容体7（TLR7）は抗ウイルス免疫の誘導に重要ですが、TLR7剤は、強い女性バイアスを持つ自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）の重要な病原性因子でもあります。SLEの有病率は、1つ以上の超数X染色体を運ぶKlinefelter症候群の個人でも上昇し、X染色体補体がSLE感受性に寄与することを示唆しています。TLR7はX染色体遺伝子座によってエンコードされており、ここで、TLR7遺伝子が女性およびクラインフェルター症候群の男性からの免疫細胞のX染色体不活性化によりサイレンシングを回避するかどうかをここで調べました。TLR7対立遺伝子発現の単一細胞分析は、原発性Bリンパ球、単球、および形質細胞筋樹状細胞の実質的な画分だけでなく、両方のX染色体でTLR7を発現することを示しました。女性の二連リンパ球は、モノアレンシック細胞よりも大きなTLR7転写発現を示し、男性の白血球集団よりも女性のTLR7タンパク質発現が高いことと相関していました。Biallein B細胞は、CD27+血漿細胞のTLR7駆動型増殖中に優先的に濃縮されました。さらに、ビライン細胞は、免疫グロブリン分解細胞へのナイーブBリンパ球のTLR7駆動型のT細胞依存性分化中に、免疫グロブリンGクラススイッチの傾向のモノアレン細胞よりも2倍以上の増加を示しました。Xの不活性化からのTLR7脱出は、TLR7リガンドへの応答性を追加してB細胞コンパートメントに寄付します。この発見は、二連系のためにTLR7の発現を強化したという仮説が、女性やクラインフェルター症候群の男性におけるSLEやその他の自己免疫障害の発症のリスクが高いことに寄与するという仮説を支持しています。

Toll-like receptor 7 (TLR7) is critical to the induction of antiviral immunity, but TLR7 dosage is also a key pathogenic factor in systemic lupus erythematosus (SLE), an autoimmune disease with strong female bias. SLE prevalence is also elevated in individuals with Klinefelter syndrome, who carry one or more supernumerary X chromosomes, suggesting that the X chromosome complement contributes to SLE susceptibility. TLR7 is encoded by an X chromosome locus, and we examined here whether the TLR7 gene evades silencing by X chromosome inactivation in immune cells from women and Klinefelter syndrome males. Single-cell analyses of TLR7 allelic expression demonstrated that substantial fractions of primary B lymphocytes, monocytes, and plasmacytoid dendritic cells not only in women but also in Klinefelter syndrome males express TLR7 on both X chromosomes. Biallelic B lymphocytes from women displayed greater TLR7 transcriptional expression than the monoallelic cells, correlated with higher TLR7 protein expression in female than in male leukocyte populations. Biallelic B cells were preferentially enriched during the TLR7-driven proliferation of CD27+ plasma cells. In addition, biallelic cells showed a greater than twofold increase over monoallelic cells in the propensity to immunoglobulin G class switch during the TLR7-driven, T cell-dependent differentiation of naive B lymphocytes into immunoglobulin-secreting cells. TLR7 escape from X inactivation endows the B cell compartment with added responsiveness to TLR7 ligands. This finding supports the hypothesis that enhanced TLR7 expression owing to biallelism contributes to the higher risk of developing SLE and other autoimmune disorders in women and in men with Klinefelter syndrome.